[发明专利]SUN2蛋白、其制药用途及药物

说明书

本发明涉及SUN2蛋白、其制药用途及药物。具体而言，本发明涉及减少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的试剂在制备治疗受益于M1型巨噬细胞增多的疾病的药物中的用途，或在制备促进巨噬细胞的M1极化或去肿瘤相关巨噬细胞极化的药物中的用途，或在制备增强炎症反应或抗肿瘤免疫的药物中的用途。本申请通过减少SUN蛋白水平和/或SUN2蛋白活性而增强免疫反应和抗肿瘤免疫，实现受益于M1型巨噬细胞增多的疾病的预防和治疗。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及SUN2蛋白、其制药用途及药物。

背景技术

巨噬细胞参与组成人体抗体外界危险信号的第一道防线，参与稳态维持，代谢调控等多个生理过程。受到微环境影响，循环系统中的单核细胞极化为巨噬细胞。巨噬细胞形态和功能多样，在天然免疫和获得性免疫中都发挥着至关重要的作用。巨噬细胞主要分为两类，即促炎的M1型以及抗炎的M2型。在GM-CSF或Th1细胞因子如γ干扰素以及LPS的刺激下，巨噬细胞极化为M1型巨噬细胞。M1型巨噬细胞可以产生诸如IL-6、IL-12、IL-23以及TNFα的促炎细胞因子，抑制周围细胞的增殖并损伤邻近组织。由此，M1型巨噬细胞在炎症反应和抗肿瘤免疫中发挥重要作用。相反，在M-CSF或Th2细胞因子如IL-4以及IL-13的刺激下，巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞。M2抑制炎症反应并促进伤口修复和组织愈合。M1-M2型巨噬细胞的极化在体内受到精密调控，多种疾病和炎症与巨噬细胞极化的失调有关。

巨噬细胞不仅在免疫应答和组织损伤修复中发挥作用，在肿瘤发生中也起着至关重要的作用，其中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在炎症癌症转化过程中发挥重要作用。在肿瘤发生早期，肿瘤相关巨噬细胞具有M1型巨噬细胞的促炎症表型，而在肿瘤发生晚期，肿瘤相关巨噬细胞转化呈现出M2型巨噬细胞的表型，增强免疫抑制反应。总体上，肿瘤相关巨噬细胞促进了肿瘤生长，在多数实体肿瘤中，如：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌中都存在较多的肿瘤相关巨噬细胞，并与相关肿瘤的转移及预后较差有关。

细胞核膜作为分隔细胞核与细胞其余部分的隔断物，在细胞生理过程中都发挥着重要作用，包括细胞骨架硬度的维持以及细胞核迁移。细胞核与细胞质通过连接细胞骨架和细胞核骨架的LINC复合物传导机械力。该复合物由具有进化上保守的SUN结构域及KASH结构域的蛋白组成。SUN蛋白是II型膜蛋白，其结构由N端结构域，跨膜结构域以及保守的SUN结构域组成。SUN蛋白的N端结构域位于细胞核内，与lamina及染色质结合蛋白相互作用。SUN结构域位于细胞核双层核膜的内腔中，与KASH蛋白的KASH结构域结合，两者形成异源三聚体。SUN-KASH复合物是细胞核膜上进行机械力传导的重要组分，对细胞迁移和极化都起到重要作用。在人体中，SUN蛋白以及KASH蛋白的突变与包括核纤层蛋白综合征、共济失调、早老症、无脑回畸形等疾病相关。最近的研究表明SUN2可能受到干扰素的调控。

发明内容

本发明第一方面提供一种减少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的试剂在制备治疗受益于M1型巨噬细胞增多的疾病的药物中的用途。

本发明第二方面提供一种减少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的试剂在制备促进巨噬细胞的M1极化或去肿瘤相关巨噬细胞极化的药物中的用途。

本发明第三方面提供一种减少SUN2蛋白水平或使SUN2蛋白参与细胞骨架重排的活性减弱或丧失的试剂在制备增强炎症反应或抗肿瘤免疫的药物中的用途。

在一个或多个实施方案中，所述减少SUN2蛋白水平的试剂包括：

(1)提高CK2激酶表达水平的试剂；

(2)提高E3泛素连接酶表达水平的试剂；和

(3)抑制SUN2基因表达或降低其表达水平的试剂。