[发明专利]甲磺酸达比加群酯的晶型VII及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物结晶技术领域，特别涉及一种新的甲磺酸达比加群酯晶型及其结晶制备方法。

背景技术

甲磺酸达比加群酯的中文化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐，英文化学名为ethyl 3-[[[2-[[[4-[[[(hexyloxy)carbonyl]amino]iminomethyl]phenyl]amino]methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl](pyridin-2-yl)amino]propionate methanesulfonate，分子式为C₃₄H₄₁N₇O₅·CH₄O₃S，分子量为723.86。其结构式如式(I)所示。

达比加群(dabigatran)最早公开于WO98/37075中，后由德国勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)研制开发，于2008年4月首次在德国和英国上市，商品名Pradaxa，药用成分为甲磺酸达比加群酯。该药是继华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物，2008年在欧盟获准用于全髋或全膝关节置换手术术后静脉血栓的预防。该药口服后在体内释放出达比加群，与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。2010年10月，FDA又批准甲磺酸达比加群酯胶囊用于非瓣膜性房颤患者预防血栓和脑卒中的发生。甲磺酸达比加群酯不但具有有效、可预测且一致的抗凝作用以及良好的卒中预防作用，而且具有出血风险较低，无需常规监测等优点，药物间相互作用的可能性较低，且不与食物发生相互作用。随着该药在中国问世，达比加群酯将为我国近千万心房颤动患者在预防卒中和全身性栓塞方面，提供新的治疗手段。

活性药物成分除了在稳定性、吸湿性、可溶性需要满足一定的要求之外，其结晶变体形态也应该有严格的控制。

达比加群酯与多种无机酸和有机酸形成的加成盐有多种晶型。专利WO2008043759A1和WO2011110876A1公开了2,5-二羟基苯甲酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、富马酸盐、草酸盐、磷酸盐、水杨酸盐等盐的不同晶型的制备方法。

甲磺酸达比加群酯的晶体有多种晶型，专利文献的报道中有如下晶型和无定型：

专利ZL200480024952.1公开了甲磺酸达比加群酯的晶型I、晶型II以及半水合物；

专利ZL201110249228.0公开了甲磺酸达比加群酯的一水合物；

专利WO2012027543A1公开了甲磺酸达比加群酯晶型A、B、C、D、G、H、III以及无定形；

专利WO2011110876A1公开了甲磺酸达比加群酯晶型IV。

专利CN103951654A公开了甲磺酸达比加群酯晶型V。

专利CN103965164A公开了甲磺酸达比加群酯晶型VI。

尽管已有上述多种晶型的报告，但它们普遍存在粒度较小，堆密度小，流动性差，存在安全隐患等问题，因此仍有必要研究环境污染小，方便易得、热力学稳定性好，便于工业化生产的甲磺酸达比加群酯新晶型，以保证原料药及其制剂在制备和存储中的稳定性，提高甲磺酸达比加群酯的药物质量和临床疗效。

发明内容

本发明公开一种甲磺酸达比加群酯新晶型及其结晶制备方法。

本发明公开的甲磺酸达比加群酯的新晶型，其X-射线粉末衍射在衍射角2θ为2.8±0.2，5.7±0.2，10.6±0.2，11.5±0.2，11.9±0.2，17.3±0.2，17.8±0.2，18.2±0.2，19.8±0.2，21.3±0.2，24.1±0.2°处有特征峰，称为VII晶型。

在一种优选方案中，本VII晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为2.8±0.2，5.7±0.2，10.6±0.2，11.5±0.2，11.9±0.2，12.2±0.2，12.8±0.2，13.9±0.2，14.5±0.2，15.9±0.2，17.3±0.2，17.8±0.2，18.2±0.2，19.8±0.2，21.3±0.2，21.7±0.2，24.1±0.2，26.2±0.2，27.3±0.2，29.3±0.2°处有特征峰，如图1所示。