[发明专利]一种含哌嗪环的类异黄酮化合物及其制备方法和应用

说明书

一种含哌嗪环的类异黄酮化合物及其制备方法和应用，将2‑羟基苯乙酮与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶于N,N‑二甲基甲酰胺中，油浴加热，经乙酸乙酯萃取，硅胶层析柱分离纯化，得中间体a，再溶于三氯甲烷，置于冰浴中搅拌，再将嗅溶于三氯甲烷，加入体系，在冰浴中搅拌后加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，经硅胶层析柱分离纯化，获得中间体b；将哌嗪溶于三氯甲烷中，再加入中间体b后，置于油浴中加热反应，减压浓缩，经硅胶层析柱分离纯化，获得中间体c；将中间体c溶于二氯甲烷中置于冰浴下，加入取代试剂，再加入三乙胺作缚酸剂，冰浴下搅拌减压浓缩，经硅胶层析柱分离纯化。含哌嗪环的类异黄酮化合物在用于治疗癌症的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤化合物，尤其是涉及一种含哌嗪环的类异黄酮化合物及其制备方法和应用。

背景技术

缺氧诱导因子-1(Hypoxia Inducible Factor-1,HIF-1)是1992年Semenza和Wang首先发现的，随后确立了HIF-1的结构，并证明了其cDNA的编码顺序。HIF-1普遍存在于人和哺乳动物细胞内，常氧下(21％O₂)也有表达，但合成的HIF-1蛋白很快即被细胞内氧依赖性泛素蛋白酶降解途径所降解，只有在缺氧条件下HIF-1才可稳定表达(Lin CS等，Int J MedSci,2017,14(8):785)。HIF-1是具有转录活性的核蛋白，具有相当广泛的靶基因谱，其中包括与缺氧适应、炎症发展及肿瘤生长等相关的近100种靶基因。血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)是HIF-1α最重要的靶基因之一，也是新生血管形成的关键调节因子。在机体缺氧条件下，HIF-1α具有启动VEGF转录的功能，从而促使VEGF表达上调(Liu LX等，Biochem Biophys Res Commun,2002,291(4):908)。代表性天然黄酮类化合物结构如下：

近年来，基于黄酮骨架的新型化合物的抗肿瘤活性越来越受到广泛关注。类黄酮属于多酚次级代谢产物，具有广谱药理活性和广泛的生物效应，最为突出的活性是它们具有抗肿瘤作用。天然存在的黄酮类化合物和合成的黄酮化合物在乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和前列腺癌等研究中表现出良好的抗肿瘤活性。天然化合物主要包括黄芩素、黄豆苷原、金雀异黄铜和普拉菌素等(Szkudelska K等，J Steroid Biochem Mol Biol,2007,105(1):37)

Kerr DJ等(Eur J Cancer Clin Oncol,1989,25(9):1271)研究发现，合成的黄酮-8-乙酸(FAA，A)在鼠模型中显示出极好的临床前抗肿瘤活性，但在早期临床试验中证明对人类活性较差。之后，Valenti等许多研究人员试图开发活性更好的FAA类似物，设计合成了FAA的一些刚性类似物(B)。生物学评价的结果表明，对于卵巢细胞，所有化合物对结肠细胞表现出更强的活性(Valenti P等，Bioorg Med Chem,2000,8(1):239)。Brueggemeier等通过对异黄酮骨架上的官能团的化学修饰(C)增强了对芳香酶的抑制活性(U.S.Patent 7,572,919)。合成黄酮类化合物结构如下：

黄酮类的结构具有改造位点多，优化空间大的优点，以黄酮结构为先导化合物，针对特定的靶点进行结构改造，通过虚拟筛选和活性的筛选的有机结合，自主研发出毒性小，活性优于黄酮结构的抗肿瘤药物的研发具有指导意义。本发明要解决的技术问题是提供用于治疗癌症的化合物。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种含哌嗪环的类异黄酮化合物。

本发明的第二目的在于提供一种含哌嗪环的类异黄酮化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含哌嗪环的类异黄酮化合物在治疗癌症药物中的应用。

所述含哌嗪环的类异黄酮化合物的通式(I)和(II)如下：