[发明专利]一种盐酸表柔比星晶型Ⅲ及其制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸表柔比星晶型Ⅲ，该晶型使用Cu‑Kα辐射以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射X‑RPD在2θ＝7.51±0.2°、9.46±0.2°、14.74±0.2°、19.39±0.2°、24.89±0.2°和37.31±0.2°处有特征衍射峰。另外本发明还公开了该晶型Ⅲ的制备方法，该方法采用超临界反溶剂技术，以有机溶剂CH₃OH或DMSO为溶剂，以超临界CO₂为反溶剂制备盐酸表柔比星晶型Ⅲ。通过该方法制备的晶型稳定性高，溶解性大，溶剂残留量微小，不形成溶剂化物，且CO₂可直接循环使用，生产成本低，易于规模化生产。

发明领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种盐酸表柔比星晶型Ⅲ及其制备方法。

背景技术

盐酸表柔比星又名盐酸表阿霉素，属于蒽环类抗生素，化学名：(8S，10S)-10-[(3，-氨基-2，，3，，6，-三脱氧-alpha-L-阿拉伯吡喃糖基)-O-]-6，8，11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7，8，9，10-四氢并四苯-5，12-二酮盐酸盐，结构式如下：

美国专利US4861870提供了纯化盐酸表柔比星的方法，在此方法中，借助丙酮使盐酸表柔比星由水溶液中沉淀出来并作为无定型固体获得，但由于其在贮存期间明显的潮解性和化学不稳定性，并伴有苷元多柔比星酮的积累，被认为不适合于药物应用。

现已报道盐酸表柔比星有两种晶型，专利US4861870中所述Ⅰ型盐酸表柔比星的XRD图谱显示在24.6左右产生一个单独的强信号。通过实验发现，这种晶型在放置几个月后稳定性降低，导致该晶型在制备制剂产品后降低了其用药安全性。

在专利WO2005004805A1、WO2011118929A2和WO2012163508A1中，虽然盐酸表柔比星的制备方法不同，但X射线衍射图谱显示高度的相似性，在专利WO2005004805A1中描述了盐酸表柔比星晶型Ⅱ在长达六个月的贮存期间具备了良好的稳定性，但发明人在后期制剂产品研究中发现其产品在常温不加助溶剂的情况下，溶解度不是很理想。

此外，在上述专利文献中所述晶型的制备方法中需要使用大量的有机溶剂，且易形成溶剂化物，严重影响了其制剂产品在临床上用药的安全性。因此本领域很有必要寻找具备较高稳定性和较高溶解度的盐酸表柔比星的新晶型，从而为制备制剂产品提供更丰富的原料。

发明内容

本发明提供一种盐酸表柔比星晶型Ⅲ，本晶型比现有技术报道的晶型Ⅱ具有更好的溶解度，比晶型Ⅰ具有更高的稳定性。

本发明提供一种盐酸表柔比星晶型Ⅲ，其X-射线粉末衍射图具有在2θ＝7.51±0.2°、9.46±0.2°、14.74±0.2°、19.39±0.2°、24.89±0.2°和37.31±0.2°处有特征衍射峰。

优选地，本发明所述晶型Ⅲ，其X射线粉末衍射图具有在2θ＝7.51±0.2°、9.46±0.2°、14.74±0.2°、19.39±0.2°、21.00±0.2°、24.89±0.2°、26.85±0.2°、32.41±0.2°和37.31±0.2°处有特征衍射峰。

进一步优选地，本发明所述晶型Ⅲ，其X射线粉末衍射图具有在2θ＝7.51±0.2°、9.46±0.2°、14.74±0.2°、19.39±0.2°、21.00±0.2°、24.89±0.2°、26.85±0.2°、28.68±0.2°、29.68±0.2°、32.41±0.2°、36.81±0.2°、37.31±0.2°、40.45±0.2°、41.65±0.2°和42.99±0.2°处有特征衍射峰。