[发明专利]一种高纯度司美匹韦的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度司美匹韦（simeprevir），属于原料药制备技术领域。本发明所述制备方法，包括以下步骤：将司美匹韦粗品溶解于N，N‑二甲基甲酰胺溶剂中，搅拌溶解至目视无固体颗粒，溶液固液比为0.08g/ml‑0.18g/ml，继续搅拌40分钟；加入第一步溶液总量1.0‑1.5%（体积质量比）的活性炭，搅拌30分钟，过滤；向滤液中加入滤液体积1‑3%的95%乙醇，再加入滤液体积1‑2.6%的丙酮，用氢氧化钠调节溶液pH在6.8‑8.0之间，搅拌30分钟；降温至‑8℃至0℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用95%乙醇洗涤，得高纯度司美匹韦。

技术领域

本发明涉及一种高纯度司美匹韦（simeprevir），属于原料药制备技术领域。

背景技术

丙型肝炎（HCV）是一种血源性传染性肝脏疾病，若不及时治疗，可能对肝脏造成重大损害。在美国，约有320万丙型肝炎患者，每年约有1.5万人死于该病，大多死于丙型肝炎相关疾病，如肝硬化和肝癌。

司美匹韦，别名：西咪匹韦，英文名：simeprevir。2013年11月FDA批准上市，市售规格：150mg胶囊。司美匹韦是新一代NS3/4A蛋白酶抑制剂，为每日一次的口服药物，由Medivir公司和强生（Janssen）联合开发，用于治疗慢性丙型肝炎成年患者的代偿性肝病，包括各个阶段的肝纤维化，其工作原理是通过阻断蛋白酶，来抑制HCV在肝脏细胞中的复制。

中国专利20141025388.9和201410284733.2公开了司美匹韦中间体及司美匹韦的制备方法，但由于司美匹韦结构复杂，制备过程多且复杂，且不溶于水和醇溶剂，反应所得产品不易提纯，导致临床应用不良反应较多。

发明内容

发明目的：提供一种高纯度司美匹韦，为制剂提供优质原料药，减少临床不良反应的发生。

本发明的技术方案是：

一种高纯度司美匹韦的制备方法，包括以下步骤：

第一步 将司美匹韦粗品溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，搅拌溶解至目视无固体颗粒，溶液固液比为0.08g/ml-0.18g/ml，继续搅拌40分钟；

第二步 加入第一步溶液总量1.0-1.5%（体积质量比）的活性炭，搅拌30分钟，过滤；

第三步 向滤液中加入滤液体积1-3%的95%乙醇，搅拌，再加入滤液体积1-2.6%的丙酮，搅拌，用氢氧化钠调节溶液pH在6.8-8.0之间，搅拌30分钟；

第四步 降温至-8℃至0℃，搅拌1-3小时，析晶，过滤，滤饼用95%乙醇洗涤。得高纯度司美匹韦。

本发明优选的技术方案，第一步所得溶液的固液比为0.10g/ml -0.15g/ml。

本发明优选的技术方案，第三步加入95%乙醇的量为滤液体积的2%。

本发明优选的技术方案，第三步加入丙酮的量为滤液体积的2%。

本发明优选的技术方案，第三步用氢氧化钠调节溶液pH在7.0-7.5之间，搅拌30分钟

本发明优选的技术方案，第四步将温度降低至-6℃至-2℃析晶。

有益效果：本发明技术方案中，加入活性炭一方面可以脱色，另一方面可以将粗品中的杂质吸附。通过本发明技术方案制备的司美匹韦，高效液相法检测纯度可以达到99.6%以上。

实施例 以下实施例所用司美匹韦粗品纯度为95.6%，高效液相法检测。