[发明专利]一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药及制备方法

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药及制备方法，所述前药如式(VII)所示：本发明的优点：(1)提高疏水药物的在水相中分散性和稳定性；(2)延长药物体内循环，通过被动靶向实现药物在肿瘤部位富集，提高治疗效果，发挥长期高效抑制肿瘤的作用；(3)本发明的前药胶束新剂型可以静脉途径给药，向患者提供有效剂量的多西紫杉醇。

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤聚合物-多西紫杉醇前药及制备方法，属于药物制备技术领域。

背景技术

癌症已经成为全球人类死亡的第一因素。多西紫杉醇(docetaxel)为紫杉醇类第二代人工合成药物，是治疗多种癌症有效的抗癌药物之一。与紫杉醇类似，多西紫杉醇通过作用于细胞微管与聚合的管蛋白作用并抑制其解聚，使肿瘤细胞停止在有丝分裂期而死亡，有效抑制肿瘤细胞的复制。

多西紫杉醇是亲脂性分子，难溶于水(水中的溶解度约10mg/L)，半衰期短及毒性大等缺点限制了它在临床上的应用。目前国内及国外市售的多西紫杉醇注射液如泰索帝(Taxotere)，采用吐温80作增溶剂，并配有含13％乙醇作稀释液。该制剂使用前需使用专用的注射用溶剂稀释，对操作人员的要求极其严格且使用方法繁琐；制剂中含有大量的吐温易会引起溶血及过敏等不良反应，这种制剂形式存在毒副反应大、应用不便等严重缺陷。因此提高多西紫杉醇的水中溶解度，降低其毒副作用是多西紫杉醇制剂研究的热点。

为了解决多西紫杉醇的水溶性，开发多西紫杉醇前药越来越受到重视。前药是指活性原药的化学衍生物，提高药物水溶性，延长药物体内循环周期和优化药物释放速度,一般无活性，它在体内转化成原药而发挥药效。

聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)是经美国FDA认证的安全药用辅料。TPGS除了可以作为增溶剂、乳化剂、吸收增强剂、增塑剂、稳定剂和应用于固体分散技术以外，TPGS还可以抑制P-糖蛋白，从而克服多药耐药。

目前，尚未有TPGS_n与多西紫杉醇反应生成新型前药TPGS_n-DTX的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好的分散性、体内半衰期长、在肿瘤部位富集，从而有效提高药物的抗肿瘤效果的具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药。

本发明的第二个目的是提供一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药胶束。

本发明的第四个目的是提供一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药胶束在制备抗肿瘤药物的应用。

本发明的技术方案概述如下：

一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药，如式(VII)所示：

其中n＝2000-6000。

优选地：n＝3350。

一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药的制备方法，包括如下步骤：

(1)将α-生育酚琥珀酸酯(II)、聚乙二醇二胺(I)、N，N-二环己基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺和N,N-二乙基乙胺混合于溶剂中，充入氮气，室温下反应，过滤，滤液用0-3℃的乙醚沉淀，沉淀冷冻干燥，得到化合物(III)；所述聚乙二醇二胺中聚乙二醇的数均分子量为2000-6000；

(2)将化合物(III)、戊二酸(IV)、N，N-二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺混合溶于溶剂中，室温下反应20-30小时；过滤，滤液转移到透析袋内，以二甲基亚砜为透析液，搅拌透析,去除未反应的N，N-二环己基碳二亚胺；再以水为透析液，透析去除二甲基亚砜，将透析袋中的溶液冷冻干燥得到化合物(V)；