[发明专利]一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法

权利要求书

1.一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，所述生产方法包括以下步骤：

(1)化合物1对羟基苯甲醛与化合物2氯乙酰环己亚胺发生取代反应，得到化合物3；

(2)化合物3在三氟化硼乙醚溶液中，被硼氢化物还原后，经氯化剂进行氯代，制备化合物4；

(3)化合物4与5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚，在水溶性有机溶剂的无机碱水溶液中反应，过滤干燥后得化合物5；

(4)化合物5在极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂中，在催化剂存在下发生氢化脱苄反应，得到化合物6；

(5)化合物6在极性非质子有机溶剂与C1-C4烷醇的混合溶剂中与醋酸成盐，析晶，过滤，干燥后得到醋酸巴多昔芬

其中，步骤(1)中，所述的反应是在N,N-二甲基甲酰胺、或DMSO中进行的；

步骤(2)中，所述硼氢化物为三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠；所述氯化剂为三氯化磷、或氯化亚砜；所述还原反应的反应温度为10～20℃；

步骤(3)中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、或碳酸钾；所述水溶性有机溶剂为二甲基甲酰胺、或二甲亚砜。

2.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(1)中，所述的反应温度为25～120℃；化合物1与化合物2的摩尔比为1:1～1:5。

3.根据权利要求2所述的生产方法，其中，步骤(1)中，所述的反应温度为30～60℃；化合物1与化合物2的摩尔比为1:1.1～1:1.3。

4.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(2)中，采用一锅法制备，反应生成的中间体(4-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)苯基)甲醇不经分离，直接氯化后得到化合物4。

5.根据权利要求1所述的生产方法，其中，在步骤(2)中，化合物3与硼氢化物的摩尔比为1:1～1:10。

6.根据权利要求5所述的生产方法，其中，在步骤(2)中，化合物3与硼氢化物的摩尔比为1:1.2～1:3。

7.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(2)中，所述氯化剂为氯化亚砜；氯代反应的反应温度为0～50℃。

8.根据权利要求7所述的生产方法，其中，步骤(2)中，所述氯代反应的反应温度为20～30℃。

9.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(3)中，所使用的无机碱，其投料量为2.5～6.5当量的5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚；所使用的反应温度为10～50℃。

10.根据权利要求9所述的生产方法，其中，步骤(3)中，所述无机碱为氢氧化钠；所述水溶性有机溶剂为二甲亚砜；所使用的无机碱，其投料量为4.0～5.5当量的5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚；所使用的反应温度为20～30℃。

11.根据权利要求1所述的生产方法，其中，步骤(4)中，所述的催化剂为Pd-C/HCOONH₂/HCOOH，Pd-C:HCOONH₂:HCOOH的摩尔比为(1:25:5)～(1:60:20)。

12.根据权利要求11所述的生产方法，其中，步骤(4)中，Pd-C:HCOONH₂:HCOOH的摩尔比为1:54:10。