[发明专利]一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法

说明书

本发明公开了一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，所述生产方法包括如下步骤：以对羟基苯甲醛为起始原料经氯乙酰环己亚胺取代，硼氢化物还原，氯化剂氯代得到化合物4，再与5‑(苄氧基)‑2‑(4‑(苄氧基)苯基)‑3‑甲基‑1H‑吲哚反应得到化合物5；脱苄后得到化合物6，与醋酸成盐后得到目标化合物醋酸巴多昔芬。本发明解决了现有技术的制备工艺缺陷，所使用的试剂成本低且易得，环境污染小，安全性高，操作过程简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法。

背景技术

醋酸巴多昔芬(Bazedoxifene acetate)化学名为1-[4-(2-氮杂庚环-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5酚乙酸盐，是由惠氏(Wyeth)公司于1997年研发的第三代选择性雌激素受体调节剂(SERMs)；2009年4月通过欧洲药监局(EMEA)的批准在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza；2010年7月和2013年10月分别在日本、美国上市，用于治疗中度至重度更年期相关的血管舒缩症状(潮热)及预防绝经后骨质疏松症。

目前，文献报道的醋酸巴多昔芬的合成有以下三种方法：

路线一：专利US6005102、EP1025077、WO9919293报道的合成路线如下：

该路线以对羟基苯甲醛和2-(环己亚胺基)乙基氯盐酸盐为起始原料，在氢化钠催化下发生缩合反应，硼氢化钠还原，氯化亚砜进行氯代得到中间体4-[2-(环己亚胺基-1-)乙氧基]苄基氯盐酸盐，然后在大量氢化钠催化下与5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚反应，经氢化脱苄反应得到巴多昔芬。该路线中的对羟基苯甲醛的缩合反应、吲哚N上取代反应，使用的氢化钠当量数高，淬灭产生大量可燃易爆氢气，存在安全隐患；化合物7和化合物5需分别处理，产物从水相中提取困难，操作繁琐，环境污染严重，不适合大规模生产。

路线二：专利US5998402、EP0802183、JP1998036346报道的合成方法：

该路线以对羟基苯甲醇为起始原料经溴乙酸乙酯取代，氯代得到中间体II，再和5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚反应，经溴代，环己亚胺取代，脱苄后得到巴多昔芬。中间体III的制备中需要使用大量氢化钠，存在安全隐患；环己亚胺修饰反应生成的杂质不易控制，在最后几步进行修饰会直接增大终产品纯化的难度，不利于工业化生产。

路线三：专利ZL00816941.1报道了巴多昔芬的合成路线如下：

该路线在以前的基础上进行了改进，但环己亚胺溴代产物的制备过程中，因1,2-二溴乙烷需要过量，极易产生双环己亚胺取代的副产物，后处理纯化不易，随着批量的放大，该问题会更加突出。

综上所述，考虑到上述已知制备方法存在的不足，本技术领域渴望一种改良的醋酸巴多昔芬的制备方法，以弥补上述制备方法存在的缺陷，从而满足醋酸巴多昔芬的工业化生产需求。

发明内容

本申请的发明人开发了一种适合醋酸巴多昔芬工业化生产的方法，不仅所使用的试剂成本低且易得，环境污染小，安全性高，而且操作过程简单，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种醋酸巴多昔芬的工业化生产方法，包括如下步骤：

(1)对羟基苯甲醛(化合物1)与氯乙酰环己亚胺(化合物2)发生取代反应，得到化合物3；