[发明专利]一种磷霉素钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种磷霉素钠的制备方法，利用了磷霉素一钠盐在工业乙醇中的溶解度较大而磷霉素二钠盐在工业乙醇中几乎不溶的特性，使用工业乙醇作为单一溶剂，使氢氧化钠和左磷右胺盐在工业乙醇中反应，当加入的氢氧化钠过量时就会生成磷霉素二钠盐而产生浑浊，以此作为判断，可准确控制氢氧化钠的添加量，从而在生成磷霉素二钠盐之前停止加入氢氧化钠，在此先加入活性炭脱色并去除杂质，得到无杂质的磷霉素一钠盐和工业乙醇的混合溶液，再向其中加入氢氧化钠乙醇溶液，反应得到最终产物磷霉素二钠盐，由于不含杂质，用以制得产物的步骤c和步骤d中离心过滤后的滤液都可以继续重复利用，因此大幅度降低了溶剂乙醇的用量，降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种磷霉素钠的制备方法。

背景技术

磷霉素钠作为一种新型的抗菌素药物，通常以钠盐、钙盐及铵盐的形式存在，其中钠盐用于静脉点滴或注射，其抗菌谱较青霉素和头孢菌素类广，目前在日本和欧洲广泛使用。

关于磷霉素钠的制备方法较多，有甲醇钠法、氢氧化钠液法和喷雾干燥法等。甲醇钠法是用甲醇作溶解，用丙酮析晶的方法，该方法使用混合溶剂，使得溶剂分离困难，不能回收套用；氢氧化钠水溶液法，需使用大量的无水乙醇溶媒析晶，导致无水乙醇的损耗较大。喷雾干燥是将钠盐水溶液用喷雾干燥设备直接得到磷霉素钠盐，此方法虽然溶剂的用量损耗小，但喷雾干燥设备庞大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磷霉素钠的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种磷霉素钠的制备方法，包括以下步骤：

a、将氢氧化钠溶解在工业乙醇中，降温备用；

b、将左磷右胺盐固体和工业乙醇投入反应釜，控制温度在30-35℃，向其中滴加上述步骤a中溶解好的氢氧化钠乙醇溶液，直至反应釜中的左磷右胺盐固体全部溶解，停止滴加，加入活性炭脱色，然后过滤弃去滤渣保留滤液；

c、向上述步骤b中得到的滤液中继续缓慢滴加氢氧化钠乙醇溶液，直至溶液的PH值达到10-11，停止滴加，搅拌析晶8-12h之后离心过滤，得到大量白色固体结晶；

d、将上述步骤c中得到的白色固体结晶投入工业乙醇，升温至30-35℃，再降温至0-5℃之后搅拌3-5h，然后依次离心过滤、真空干燥，得到目标产物磷霉素钠。

优选的，对于所述的磷霉素钠的制备方法，所述步骤b中，在滴加氢氧化钠乙醇溶液的同时不停搅拌。

优选的，对于所述的磷霉素钠的制备方法，所述步骤c具体为：向上述步骤b中得到的滤液中继续缓慢滴加氢氧化钠乙醇溶液，直至溶液的PH值达到10.5，停止滴加，搅拌析晶10h之后离心过滤，得到大量白色固体结晶。

优选的，对于所述的磷霉素钠的制备方法，所述步骤d中，降温至0-5℃之后搅拌3-5h，具体为：搅拌4h。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明利用了磷霉素一钠盐在工业乙醇中的溶解度较大而磷霉素二钠盐在工业乙醇中几乎不溶的特性，使用工业乙醇作为单一溶剂，使氢氧化钠和左磷右胺盐在工业乙醇中反应，当加入的氢氧化钠过量时就会生成磷霉素二钠盐而产生浑浊，以此作为判断，可准确控制氢氧化钠的添加量，从而在生成磷霉素二钠盐之前停止加入氢氧化钠，在此先加入活性炭脱色并去除杂质，得到无杂质的磷霉素一钠盐和工业乙醇的混合溶液，再向其中加入氢氧化钠乙醇溶液，反应得到最终产物磷霉素二钠盐，由于不含杂质，用以制得产物的步骤c和步骤d中离心过滤后的滤液都可以继续重复利用，因此大幅度降低了溶剂乙醇的用量，降低了生产成本。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明，以便于本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所列举的实施例不作为本发明的限定。