[发明专利]一种脱氢伊伐布雷定草酸盐的制备方法

说明书

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种脱氢伊伐布雷定草酸盐的制备方法。本发明要解决的技术问题是脱氢伊伐布雷定草酸盐合成过程中杂质含量高，后续处理过程繁琐。本发明通过下述技术方案实现：一种脱氢伊伐布雷定及其草酸盐的制备方法，合成路线如下：化合物(Ⅲ)或其盐与化合物(Ⅱ)加入至非极性溶剂中混合，再加入无机碱、碘化物和相转移催化剂，加热搅拌反应，反应得到化合物(Ⅰ)；加入草酸乙醇溶液成盐，即可获得高纯度的脱氢伊伐布雷定草酸盐。本发明能明显降低杂质(A)含量、显著提高反应液纯度和提高产品收率，并且简化了后处理过程，避免使用极性溶剂的蒸馏或多次提取的复杂操作，更适合产业化。

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种脱氢伊伐布雷定草酸盐的制备方法。

背景技术

盐酸伊伐布雷定是法国由Servier(施维雅)公司研发的用于稳定型心绞痛的对症治疗和伴有心率过快的慢性心脏衰竭(HF)患者的治疗药物。该药品于2005年10月在欧洲上市，2015年在美国和中国上市。该药品的化合物专利由Servier(施维雅)公司于1991.9.27在法国专利FR2681862(同族专利为US5296482及EP0534859)中保护了伊伐布雷定游离碱，但未进入中国。

关于盐酸伊伐布雷定的合成路线，目前国内外有二十多条，大部分为Servier(施维雅)公司报道。其中，可行性最高的、也是最热门的合成路线如下：

Servier(施维雅)公司化合物专利FR2681862(同族专利US5296482及EP0534859)，报道了由化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)合成化合物(Ⅰ)，再合成盐酸伊伐布雷定的方法。

化合物专利FR2681862先将化合物Ⅱ在丙酮中与碘化钠反应生成化合物(Ⅱb)，化合物(Ⅱb)在丙酮中经碳酸钾催化与化合物(Ⅲ)反应生成化合物(Ⅰ)。然后浓缩，加入乙酸乙酯和3N盐酸酸化，分液。水层经氢氧化钠碱化，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得到化合物(Ⅰ)。

Richter Geneon Nyrt公司制备方法专利WO2011138625 A1对工艺进行了优化，由化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)在碳酸钾和碘化钾的催化作用下，以NMP为代表的无水质子溶剂作为反应溶剂，一步合成化合物(Ⅰ)。然后制备成草酸、盐酸或硝酸盐。

由于化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅱb)为活性较强的卤代烃化合物，在高温条件下容易与水反应生成WO2013024400A1报道的杂质(A)。

化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅱb)与化合物(Ⅲ)反应以无机碱作为缚酸剂，避免不了水分产物产生和高温反应。而如果化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅱb)与化合物(Ⅲ)反应以有机胺(如三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯等)作为缚酸剂，容易生成相应的季铵盐。

参照化合物专利FR2681862和制备方法专利WO2011138625制备化合物(Ⅰ)，结果杂质(A)含量为10％～20％不等。

化合物专利FR2681862使用的丙酮和制备方法专利WO2011138625使用的NMP均为极性溶剂，溶剂中容易引入水分。同时由于极性溶剂与水分形成氢键，使反应生成的水分不容易被缚酸剂碳酸钠或碳酸钾吸收，均匀分散在反应溶液中，提高了反应溶液中的水分含量，增加杂质(A)生成的几率，最终反应液中杂质(A)含量较高。使用极性溶剂作为反应溶剂后处理比较麻烦，需要高温蒸馏除去水溶性极性溶剂，再使用非水溶性溶剂提取，后处理比较麻烦。

发明内容

本发明要解决的技术问题是脱氢伊伐布雷定合成过程中杂质含量高，后续处理过程繁琐。

本发明通过下述技术方案实现：