[发明专利]一种PEG化阿伐他汀衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种PEG化阿伐他汀衍生物，其结构式为：

Atorvastatin-L-PEG-L-Atorvastatin,

其中L为酯键，酰胺键等链接基团，PEG为单分散的聚乙二醇的残基，其结构式为Atorvastatin为阿伐他汀，结构式为：

2.根据权利要求1所述的一种PEG化阿伐他汀衍生物，其特征在于，所述n＝2,4,12,24。

3.根据权利要求1所述的一种PEG化阿伐他汀衍生物，其特征在于，所述L为酯键，该PEG化阿伐他汀衍生物I的结构为：其中为1-24的整数。

4.根据权利要求3所述的一种PEG化阿伐他汀衍生物的制备方法，其特征在于，所述包括以下步骤：在第一有机溶剂存在的条件下，阿伐他汀与PEG在第一缩合剂与活化剂反应制得产物阿伐他汀衍生物I。

5.根据权利要求4所述的一种PEG化阿伐他汀衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的第一有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺中的一种，第一缩合剂为DCC,DIC或EDCI中的一种，活化剂为DMAP或HOBT中的一种。

6.根据权利要求5所述的一种PEG化阿伐他汀衍生物的制备方法，其特征在于，所述PEG与阿伐他汀的摩尔比为1:2-2.2。

7.根据权利要求5所述的一种PEG化阿伐他汀衍生物的制备方法，其特征在于，所述由阿伐他汀与PEG反应制得产物阿伐他汀衍生物I是在温度为30～50℃，反应时间5～8小时条件下进行的。

8.根据权利要求1所述的一种PEG化阿伐他汀衍生物的制备方法，其特征在于，所述L为酰胺键，该PEG化阿伐他汀衍生物II的结构为：其中n为1-24的整数。

9.根据权利要求8所述的一种PEG化阿伐他汀衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)PEG与RCl溶于第二有机溶剂，并在碱的作用下反应制得中间体R-PEG-R；2)将R-PEG-R加入到氨水中，再加入相转移催化剂，反应制得NH₂-PEG-NH₂；3)将阿伐他汀与NH₂-PEG-NH₂溶于有机溶剂，并在第二缩合剂与碱的作用下制得阿伐他汀衍生物II，R为甲磺酸基、对甲苯磺酸基、对硝基苯磺酸基中的一种。

10.根据权利要求9所述的一种PEG化阿伐他汀衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的碱为三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶或三乙烯二胺中的一种，相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵中的一种，第二缩合剂为HATU,HBTU,TBTU或EDCI中的一种。

11.根据权利要求10所述的一种PEG化阿伐他汀衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3)中NH₂-PEG-NH₂与阿伐他汀的摩尔比为1:2-2.2。

12.根据权利要求11所述的一种PEG化阿伐他汀衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3)是在反应温度20～35℃，反应时间6～12h条件下进行的。