[发明专利]一种PEG化阿伐他汀衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种PEG化阿伐他汀衍生物及其制备方法。

背景技术

阿伐他汀，英文名为Atorvastatin，是由辉瑞公司与Wamer－Lambert公司共同开发，并于1997年经美国FDA批准上市的一种新型3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是一种全新的他汀类降血脂药物。阿伐他汀是人工全合成的他汀类药物之一，与微生物发酵和化学半合成的他汀类药物相比，具有更优的药效和临床作用。阿伐他汀作为降脂药具有较为广泛的适应症，如原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化等。此外，阿伐他汀的毒副作用小，并具有良好的耐受性和安全性，是强效、安全的一线降脂药物。据此，近年来，关于阿伐他汀合成工艺的优化收到了研究者们的广泛关注。

高胆固醇血症是糖尿病状态下血脂紊乱的主要特征，它所引发的心血管病变是糖尿病致死致残的主要原因。因此，降血脂药物也成为重要的糖尿病辅助药物治疗药物。研究表明，他汀类药物在辅助糖尿病治疗时不仅可以增加抗糖尿病药物的降血糖作用，还可以降低糖尿病并发症的发生率。

阿伐他汀作为最有效的降胆固醇剂之一，其优点一是它不仅可降低TC、LDL-C、apoB(载脂蛋白B)，还可降低甘油三酯(TG)水平，对杂合子型家族高血脂症亦有效；其第二优点是可与其他降脂药物配合使用，降低纯合子型家族高血脂症患者的TC和LDL-C。但现有技术阿伐他汀药物由于长期大量服用，会引起极大的副作用，如肝毒性。

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇为无色、无臭有吸湿性的粘稠液体，分子中既有醚链，又有羟基,故具有独特的溶解性能,能与水、醇混溶，微溶于醚。单分散长链聚乙二醇聚合度一定，分子量一定，结构一定，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。例如，在药物制剂领域，聚乙二醇化的药物、多肽以及蛋白质等可以对药物的稳定性，免疫原性及药代动力学性质产生显著的影响。

PEG衍生物具有极好的亲水性能，而现有技术中都是通过长链的PEG对药物分子相连，以达到提高药物分子亲水性的作用，但是由于大分子量的长链PEG的分子量很难确定，其分子量通常是一个范围，相当于在化学反应中，大分子量的PEG以混合物的状态与药物分子进行反应连接；此外，由于长链的PEG分子的一端连接一个药物分子之后，另一端由于分子量过长，很难连接到PEG分子的另一端，从而很难实现两个药物分子的亲水性结合。

现有技术中看未看到PEG修饰阿伐他汀的药物或其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种PEG化阿伐他汀衍生物及其制备方法，该发明的PEG化阿伐他汀衍生物能够明显降低血液中胆固醇含量，且PEG两端各接有一个阿伐他汀，增大了载药量，使得阿伐他汀的单次用量减少，因而大大降低了因长期、大量服用阿伐他汀药引起的副作用，为临床提供疗效确切的治疗高血脂的药物前提，该制备方法工艺流程短，反应操作简便，副反应少，成本低廉，且该反应的选择性高，易于纯化，具有较高的产率。

一方面，本发明提供了一种PEG化阿伐他汀衍生物，其结构式为：

Atorvastatin-L-PEG-L-Atorvastatin

其中L为酯键，酰胺键等链接基团，PEG为单分散的聚乙二醇的残基，其结构式为Atorvastatin为阿伐他汀，结构式为：

进一步地，所述n＝2,4,12,24。

进一步地，所述L为酯键，该PEG化阿伐他汀衍生物I的结构为：

其中为1-24的整数。

更进一步地，所述PEG化阿伐他汀衍生物II的制备方法，包括以下步骤：在第一有机溶剂存在的条件下，阿伐他汀与PEG在第一缩合剂与活化剂反应制得产物阿伐他汀衍生物I。

更进一步地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺中的一种，第一缩合剂为DCC,DIC或EDCI中的一种，活化剂为DMAP或HOBT中的一种。

更进一步地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷，第一缩合剂为DCC，所述活化剂为DMAP。

更进一步地，所述PEG与阿伐他汀的摩尔比为1:2-2.2。

更进一步地，所述由阿伐他汀与PEG反应制得产物阿伐他汀衍生物I是在温度为30～50℃，反应时间5～8小时条件下进行的。