[发明专利]一种异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元共晶及其制备方法

说明书

一种异烟肼、富马酸与吡嗪酰胺的三元药物共晶及其制备方法，本发明涉及药物共晶领域。该三元药物共晶的组成为[C₆H₇N₃O·2(C₄H₄O₄)·C₅H₅N₃O]，由一个异烟肼分子、一个吡嗪酰胺分子，两个富马酸分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该三元药物共晶为单斜晶系。以异烟肼、吡嗪酰胺和富马酸为原料，分别采用降温法和溶剂挥发法制备此三元药物共晶。本发明所述的三元药物共晶比异烟肼和吡嗪酰胺物理混合物具有更好的溶解性。由于该药物共晶结构中不存在任何结晶的溶剂分子，因此室温条件下放置二年仍能保持其晶体的骨架结构，无任何变质现象。

技术领域

本发明涉及药物共晶领域，具体涉及一种异烟肼、富马酸与吡嗪酰胺的三元药物共晶及其制备方法。

背景技术

药物共晶是根据晶体工程学原理，将药物活性成分与生理可接受的共晶前驱体，以氢键等非共价键形式按一定化学计量比结合在同一晶格中所形成的共晶体。药物共晶作为一类新型的药物实体，其独特的开发优势和潜在的商业价值引起国际学术界和产业界广泛关注。自2013年美国食品及药品管理局颁布药物共晶分类指导原则以来，已有多种共晶药物上市。

异烟肼(isoniazide, INH)和吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA)是两种一线抗结核药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核。异烟肼和吡嗪酰胺均为无色结晶或白色结晶性粉末。异烟肼遇光渐变质，在水中易溶解，在醇中微溶。吡嗪酰胺的溶解性比异烟肼差，在水中略溶，在醇中极微溶解。富马酸(fumaric acid, FA), 又名延胡索酸、反丁烯二酸等，是一种药用辅料，无毒可食用，具有水果酸味，被广泛应用于药品中。

结核病是一类严重威胁人类健康的传染性疾病。在结核病治疗过程中，药物单用易产生耐药性，联合用药可延缓耐药性产生。异烟肼与吡嗪酰胺之间无交叉耐药性，在临床上联用或作为复方制剂的组分用以治疗结核病。将异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸共结晶，组成含有两种药物活性成分和一种共晶形成物的三元共晶，可改善药物的理化性质。

发明内容

本发明的目的在于提供一种异烟肼、吡嗪酰胺与富马酸的三元药物共晶(以下简称三元药物共晶)及其制备方法，并对其结构进行表征，对其溶解性进行测试。通过制备药物共晶改善异烟肼和吡嗪酰胺的理化性质。

本发明三元药物共晶的结构式为[C₆H₇N₃O·2(C₄H₄O₄)·C₅H₅N₃O]。一个异烟肼分子、一个吡嗪酰胺分子，两个富马酸分子通过氢键结合在一起形成基本结构单元，该三元药物共晶为单斜晶系，空间群为P2₁，晶胞参数为：a = 3.725 Å、b = 13.454 Å、c = 21.555Å，α= 90.0000(10)°，β =γ= 90°。其PXRD特征衍射峰出现在15.507°±0.2、18.055°±0.2、21.099°±0.2、26.996°±0.2、27.323°±0.2、27.649°±0.2、36.564°±0.2处。或者其PXRD特征衍射峰出现在15.507°±0.1、18.055°±0.1、21.099°±0.1、26.996°±0.1、27.323°±0.1、27.649°±0.1、36.564°±0.1处。或者其PXRD特征衍射峰出现在15.507°、18.055°、21.099°、26.996°、27.323°、27.649°、36.564°处。

本发明三元药物共晶的制备方法按以下步骤实现：