[发明专利]一种醋酸阿比特龙的制备方法

说明书

本发明提供一种醋酸阿比特龙的制备方法，将烯基碘化物(17‑碘雄甾‑5,16‑双烯‑3β‑乙酸酯或17‑碘雄甾‑5,16‑双烯‑3β‑羟基)，化合物(1)、芳基硼化物(二乙基(3‑吡啶基)硼烷，化合物(2)、吡啶‑3‑硼酸或3‑吡啶硼酸频哪醇酯、碱性物质、和催化剂钯/碳溶于有机溶剂中，在60～120℃下反应3～12h，反应结束后，反应液经后处理得到醋酸阿比特龙产物，并回收钯催化剂；所述化合物(1)与化合物(2)以下式表示：本发明方法产率高、杂质少、贵金属催化剂易回收，反应原料易得，操作简便，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。尤其涉及一种钯/碳催化剂催化制备醋酸阿比特龙的新方法。

背景技术

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，近年来中国前列腺癌的发病率呈上升趋势，而且发现时已多属中晚期。研究表明雄激素在前列腺癌的发生发展过程中具有重要作用。目前，一线内分泌治疗方式是初治晚期前列腺癌的标准治疗模式，虽然该治疗方法对大多数患者在初始阶段是有效的，但经过14～30个月的中位治疗时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer，简称CRPC)，中位生存时间1～2年。多西他赛药物虽被批准用于CRPC的一线化疗，但治疗方式单一，同时，还有部分患者不能耐受化疗的毒性，因此对该类患者仍需要新的有效且毒性更低的抗肿瘤药。

醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙，后者是CYP17(17α-羟化酶和C17,20-裂解酶)的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。该产品由美国强生公司研发，首次于2011年4月28日获得美国FDA上市批准，用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗雄激素去势疗法和多西他赛化疗无效患者的去势抵抗性转移性前列腺癌(mCRPC)，之后又于2012年12月10日批准扩大适应症人群，用于去势抵抗性晚期转移性前列腺癌的治疗。

目前文献报道有关制备醋酸阿比特龙的制备方法主要有：

专利WO9320097报道了以醋酸去氢表雄酮为原料，在2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶碱催化下，与三氟甲磺酸酐反应制备其三氟甲烷磺酰衍生物，再在二氯二三苯基膦钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷偶联，共两步反应得到醋酸阿比特龙，总收率为48.7％。

但是，该方法在第一步烯醇酯化反应中，易发生去乙酰氧基副反应生成雄甾-3,5,16-三烯-17-三氟甲磺酸酯副产物。导致在烯醇酯化反应中产生的杂质重结晶很难除去，必须采用柱层析提纯，不利于工业化生产。

专利WO9509178报道了另一条合成路线，该路线是以去氢表雄酮(DHEA)为原料，先在硫酸肼催化下与水合肼成腙，再在四甲基胍碱催化下与碘单质发生碘代反应生成烯基碘化物，然后在二氯二三苯基膦钯催化下跟二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应生成阿比特龙，最后将3位羟基乙酰化，共四步反应得到醋酸阿比特龙，总收率41.5％。

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但是，上述反应都是经历了一步典型的suzuki偶联反应历程，即Pd(O)催化芳基卤化物或类卤化物与芳基硼化物偶联得到目标产物，而且。合成阿比特龙所用的钯催化剂都为可溶性钯盐，如二氯二三苯基膦钯，四三苯基膦钯，醋酸钯等，这些钯催化剂通常催化活性较高，但是也存在着价格昂贵，催化剂回收困难等缺点，因此，也不宜于工业化生产。