[发明专利]石杉碱甲的合成方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种石杉碱甲的合成方法。所述合成方法以1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮为原料，经十二步反应，以较高的总收率完成了石杉碱甲的化学合成。本发明的石杉碱甲的合成方法具有反应步骤少、操作简便、收率高、中间体稳定、反应条件温和、反应容易控制等特点。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体是涉及一种石杉碱甲的合成方法。

背景技术

石杉碱甲的英文名称为HuperzineA，具有如下结构：

石杉碱甲由上海药物研究所的刘嘉森等人于1986年从石杉科属植物千层塔分离得到。研究表明，石杉碱甲对乙酰胆碱酯酶具有很强的抑制活性，且选择性高，是目前国际上治疗老年痴呆较为理想的药物，具有毒性低和药效时间长等特点。

石杉碱甲最初来源于草本植物Huperzia serrata中。其含量根据采收季节和生长地区的不同而异，最低为46ug/g，最高为133mg/kg干重，而在Huperzia aceae 科phlemgmariurus属的11种植物中，石杉碱甲的含量普遍更高，最低为 242mg/kg，最高达560mg/kg。((a)Nat.Prod.Rep.2004,21,752；(b)j.Agric.Food Chem.2005,53,1393；(c)J.Ethnopharmacol.2006,104,54.)

鉴于石杉碱甲具有重要的生理活性，且在植物中的含量极低，世界各地的化学家对其全合成产生了浓厚的兴趣。

发明内容

基于此，本发明提供了一种石杉碱甲的合成方法。

具体技术方案如下：

一种石杉碱甲的合成方法，包括以下步骤：

(1)在有机溶剂中，1,4-环己二酮单乙二醇缩酮在强碱的作用下与碳酸二甲酯反应，得到化合物2；

(2)在有机溶剂中，化合物2在碱和催化剂的作用下与化合物1反应，得到化合物3；

(3)在有机溶剂中，化合物3在催化剂与氢气的作用下反应，得到化合物 4；

(4)在有机溶剂中，化合物4在强碱与EtPPh₃Br的作用下反应，得到化合物5的顺反异构体混合物；

(5)在有机溶剂中，将含化合物5的顺反异构体混合物转变为纯反式构型的化合物6；

(6)在有机溶剂中，化合物6在碱的作用下进行水解反应，得到化合物7；

(7)在有机溶剂中，化合物7在催化剂的作用下与叠氮磷酸二苯酯进行 Curtius重排反应，得到化合物8；

(8)在有机溶剂中，化合物8在强碱与丙炔酸甲酯的作用下反应，得到化合物9；

(9)在有机溶剂中，化合物9在酸的作用下反应脱去乙二醇，得到化合物 10；

(10)在有机溶剂中，化合物10在碱的作用下进行分子内加成反应，得到化合物11；

(11)在醋酸中，化合物11与醋酸胺反应，得到化合物12；

(12)在有机溶剂中，化合物12在碱的作用下进行水解反应，得到所述石杉碱甲；

所述化合物1-化合物12以及石杉碱甲分别具有以下结构：

在其中一些实施例中，步骤(2)所述催化剂为Pd(OAc)₂和三苯基膦；及/ 或

步骤(2)所述催化剂为Pd(OAc)₂和三苯基膦；及/或