[发明专利]四氢异葎草酮的衍生物，制造和使用方法

说明书

优先权声明

本申请要求2012年7月9日提交的美国临时申请61/669,441。该临时申请的公开内容通过援引以全文加入本文。

背景技术

啤酒花(Humulus lupulus L.)是一种被用作药用已有几个世纪之久的植物，目前它被用于酿造业。啤酒花包含α酸(葎草酮)和β酸(蛇麻酮)。α酸/葎草酮具有一般结构：

α酸的三种主要类型为，葎草酮(R＝CH₂CH(CH₃)₂)、类葎草酮(R＝CH(CH₃)₂)和伴葎草酮(R＝CH(CH₃)CH₂CH₃)。在啤酒花中还有两种不常见的α酸，前葎草酮和后葎草酮。α酸可以通过热诱导的α酸异构化转化成顺式或反式异-α酸/异葎草酮，而这些异α酸通过氢化反过来可以转化成还原的顺式或反式异α酸。还原的异α酸的三种主要类型是二氢(也称为ρ-)，四氢和六氢异α酸(分别为RIAA、THIAA和HIAA)。

从啤酒花得到的一些化合物已被发现具有抗炎活性(Hall 2008；Desai 2009；Tripp 2009；Konda 2010)。THIAA萃取物已被证明能够抑制炎症(Desai 2009)，在胶原诱导关节炎的小鼠模型中减轻关节炎症状(Konda 2010)，并在高脂肪饮食诱导的代谢内毒素血症模型中改善葡萄糖稳态(Everard 2012)。”在每种情况下，THIAA化合物都包含了1，3-取代的环戊二酮模序。

从α酸(其天然具有(-)旋光性)开始，持续到异构化的α酸，最初尝试鉴定α酸及其衍生物的立体化学构型是不正确的。α酸最初被认为是6R结构，但目前所知是6S结构。美国专利公开号2012/0108671中确定了其正确的立体化学结构，该文献基于X射线晶体学数据公开了THIAA顺式3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮(“KDT500”，也被称为顺式四氢异葎草酮)的立体化学构型。KDT500有两种对映异构体：(+)-(4S，5R)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮(“(+)-KDT500”)和(-)-(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮(“(-)-KDT500”)。(+)-KDT500和(-)-KDT500的结构分别列于式II和式III。

美国专利公开号2012/0108671描述了KDT500及其钾盐KDT501的纯化和表征。在啤酒花处理过程中获得了主要含有顺式非对映异构体的浓缩THIAA萃取物并通过逆流色谱(CCC)将其纯化，将分离的(+)-KDT500通过与1当量的钾盐(如，KOH)反应，转化成(+)-KDT501。

(+)-KDT501被发现既有抗炎也有抗糖尿病的效果。

发明内容

本文在某些实施方案中提供的是新的THIAA衍生物和含有这些衍生物的对映异构体纯组合物及药物组合物。在某些实施方案中，本文提供的THIAA衍生物选自KDT100、KDT700、KDT0005、KDT0017、KDT0020、KDT0024、KDT0033、KDT0034、KDT0035、KDT0036、KDT0037、KDT0038、KDT0039、KDT0040、KDT0001/2、KDT0041、KDT0042和KDT0043或它们的盐或结晶。在某些实施方案中，本文所公开的THIAA衍生物的盐可以是无机盐或有机盐，包含但不仅限于钾、铝、钙、铜、胍、铁、锂、镁、钠、锌、辛可尼丁、辛可宁和二乙醇胺盐。

本文在某些实施方案中提供的是新的THIAA衍生物合成方法。在某些实施方案中，这些合成方法利用本文所阐述的一个或多个酰化、烯胺化、肟化和还原反应。