[发明专利]一种吡啶生物碱类化合物的合成方法及其应用

说明书

本发明涉及一种结构新颖的吡啶生物碱及其衍生物的合成，其具体结构通式：其中R选自：乙醇，烯丙基，溴乙烷，二甲氨基乙烷，苄基，N‑(2‑乙基)吡咯烷中的一种。该骨架结构的合成包括如下步骤：(1)中间体化合物的合成：Penipyridone A(化合物A)与冰醋酸为反应物，以EDCI为缩合剂，DMAP为催化剂，无水二氯甲烷作溶剂，0度条件下反应得到；(2)目标化合物的合成：碳酸钾作碱，无水丙酮为溶剂，中间体化合物与卤代烃反应，吡啶酮发生异构化，得到目标化合物。本发明制备过程原料易得，操作简便，合成路线精简，为合成吡啶类化合物提供了有效的合成途径，此外，化合物D1和D6具有较好的降脂药物的开发应用前景。

技术领域：

本发明涉及一种吡啶生物碱类化合物的合成方法，本发明还涉及两个该类化合物在降脂 方面的用途，属于药物化学领域。

背景技术：

本课题组从采自南极长城站附近苔藓样品来源绳状青霉Penicilliumfuniculosum GWT2-24中发现具有降脂活性的吡啶酮生物碱类化合物。(Haibo Zhou,Liyuan Li,et al. Penipyridones A-F,Pyridone Alkaloids from Penicilliumfuniculosum.J.Nat.Prod.,2016,79, 1783-1790)，其中Penipyridone B具有显著的降脂活性，该化合物的专利已公开(CN104370806)； 但Penipyridone B在微生物发酵产物中含量低微，难以大量获得进行后续构效研究。本发明旨 在提供一种吡啶生物碱类化合物的合成方法，在合成过程中发现，吡啶酮容易发生异构化， 生成的化合物D1比Penipyridone B具有更好的降脂活性，并对化合物D1进行了结构的改造和 修饰，得到了活性更好的化合物D6。因此，本发明将提供两个新的吡啶生物碱类化合物在降 脂药物中的应用。

由于吡啶生物碱类化合物的化学骨架结构简单，其合成路线精简、成本低、底物易得及 操作简单，并具有显著的降脂活性，这是本发明创新之处。

发明内容：

本发明提供一种吡啶生物碱类化合物的合成方法，并将由该方法得到的两个衍生物用于 降脂药物的研究，经该路线合成的化合物D1和D6，比改造前的Penipyridone B的降脂活性 更好，且化学稳定性得到明显提高，显示了其潜在的药用价值。

为达到以上发明目的，本发明采用的技术方案是：以Penipyridone A(化合物A)和冰醋 酸缩合后的产物为反应物，以碳酸钾作碱，以无水丙酮为溶剂，高压反应得到目标产物。

所述Penipyridone A(化合物A)化学结构式为

所述中间体化合物(化合物B)结构式为

所述的目标产物结构通式为：其中R选自：乙醇，烯丙基，溴乙烷， 二甲氨基乙烷，苄基，N-(2-乙基)吡咯烷中的一种。

本发明提供的吡啶生物碱类衍生物降脂活性测试发现，化合物D1和D6具有显著的降脂 活性，具有良好的开发应用前景，有望进一步发展成为治疗高血脂及其并发症的药物。

附图说明:

图1是Penipyridone A(化合物A)化学结构式图；图2是中间体化合物(化合物B)结构式图；图3是目标产物结构通式图；图4是活性化合物D1和D6化学结构式图；图5是化 合物B的化学合成图；图6是化合物D1的化学合成图；图7是化合物D2的化学合成图；图 8是化合物D3的化学合成图；图9是化合物D4的化学合成图；图10是化合物D5的化学合 成图；图11是化合物D6的化学合成图；图12是化合物D7的化学合成图；图13是本发明 化合物降脂活性OD值的表格图；图14是本发明化合物降脂活性OD值的柱状图。

具体实施方式：

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，实施例中各步反应操作如下介绍：