[发明专利]索拉非尼的制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及索拉非尼的制备方法。

背景技术

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，用于治疗对标准疗法没有响应或者不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。索拉非尼具有双重抗肿瘤效应：一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。

发明内容

本发明提供了索拉非尼的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进索拉非尼原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：

一种索拉非尼的制备方法，所述索拉非尼化学名称为4-{4-[({4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，制成所述索拉非尼的制备方法包括以下工艺步骤：

（1）在2-羧基-4-氯吡啶①中加入甲胺以及有机溶剂，在50%的盐酸中，加热到120℃，反应4小时，冷却，生成2-羰基甲氨基-4-氯吡啶②；

（2）在步骤（1）生成的2-羰基甲氨基-4-氯吡啶②中加入对硝基苯酚③，在溶剂乙酸乙酯中发生缩合反应，生成化合物4-（4-硝基）苄氧基-2-羰基甲氨基吡啶④；

（3）在步骤（2）生成的化合物4-[（4-硝基）苄氧基]-2-羰基甲氨基吡啶④中通入氨气，加入催化剂，发生还原反应，生成化合物4-（4-氨基）苄氧基-2-羰基甲氨基吡啶⑤；

（4）取2,5-二氯-3-三氟甲基苯⑥置于高压釜中，并加入水合肼和吡啶以及有机溶剂，加热到180℃，反应6小时，冷却，除去过量的肼，真空蒸馏，残余物加入溶剂进行重结晶，得到2-氯-3-三氟甲基苯基肼⑦；

（5）在步骤（4）得到的2-氯-3-三氟甲基苯基肼⑦中加入甲醇和催化剂，加热回流反应1小时，冷却过滤，得到2-氯-3-三氟甲基苯胺⑧；

（6）在步骤（5）生成的2-氯-3-三氟甲基苯胺⑧中加入甲酸和一定的有机溶剂，在50℃下，发生反应2小时，冷却后，生成化合物2-氯-3-三氟甲基苯氨基醛⑨；

（7）将步骤（5）生成化合物4-（4-氨基）苄氧基-2-羰基甲氨基吡啶⑤和步骤（3）生成的化合物2-氯-3-三氟甲基苯氨基醛⑨混合，加入80%的盐酸溶液和有机溶剂，加热回流5小时，发生缩合反应，生成4-{4-[({4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺⑩，即为索拉非尼。

制备索拉非尼所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、无水乙醇、异丙醇、甲醇等一元溶剂或者上述溶剂的二元混合物。

所述步骤（1）中重结晶所用溶剂为石油醚。

所述步骤（2）中加入的催化剂为固态异相催化剂雷尼镍。

所述步骤（6）中加入的催化剂为季铵盐四丁基硫酸氢铵和铁。

其化学反应式为：

。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进索拉非尼原料药的经济技术发展，降低了生成成本，产率高，环境污染小，适于大批量生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。

实施例1

索拉非尼的制备方法，包括以下工艺步骤：

（1）在2-羧基-4-氯吡啶①（21.1g）中加入甲胺（4.6g）以及有机溶剂无水乙醇（100ml），在50%的盐酸（200ml）中，加热到120℃，反应4小时，冷却，生成2-羰基甲氨基-4-氯吡啶②（15.2g）；

（2）在步骤（1）生成的2-羰基甲氨基-4-氯吡啶②（11.4g）中加入对硝基苯酚③（12.6g），在溶剂乙酸乙酯（50ml）中发生缩合反应，生成化合物4-（4-硝基）苄氧基-2-羰基甲氨基吡啶④（21.3g）；

（3）在步骤（2）生成的化合物4-[（4-硝基）苄氧基]-2-羰基甲氨基吡啶④（21.0g）中通入氨气（1000ml），加入催化剂季铵盐四丁基硫酸氢铵和铁，发生还原反应，生成化合物4-（4-氨基）苄氧基-2-羰基甲氨基吡啶⑤（20.1g）；