[发明专利]一种非罗考昔中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种非罗考昔中间体的制备方法。该制备方法属于化学合成技术领域。在空气或氧气氛围下，将含异丁酰基的卤代芳烃、催化剂、配体以及稀碱加入有机溶剂中，升温反应10‑20h，再经后处理，制得2‑甲基‑1‑［4‑（甲磺酰基）苯基］丙烷‑1‑酮。本发明采用含异丁酰基的卤代芳烃作为反应原料，不仅能够得到高收率目标产物，而且避免采用硫醚类或亚砜类等对环境危害大的化合物原料，使生产环保化，同时反应步骤少，副反应少，产物纯度以及收率高。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体地说，尤其涉及一种非罗考昔中间体的制备方法。

背景技术

非罗考昔是一种重要的考昔类非甾体抗炎药物，主要通过抑制环氧合酶-2（COX-2）介导的前列腺素合成产生解热、镇痛、抗炎的功效，经FDA批准，非罗考昔目前可以用于治疗马类骨关节炎以及由临床手术引起的急、慢性疼痛和炎症，而2-甲基-1-［4-（甲磺酰基）苯基］丙烷-1-酮是合成非罗考昔的重要中间体。2-甲基-1-［4-（甲磺酰基）苯基］丙烷-1-酮的传统合成方法为：以茴香硫醚作为反应原料，然后通过Friedel-Crafts反应引入异丁酰基，再通过氧化反应形成砜类化合物，但此法中的反应原料茴香硫醚具有强烈的刺激性气味，容易造成人体呼吸道损伤，无法达到工业化生产过程中的环境要求。

发明内容

本发明目的在于提供一种污染少、反应条件温和、反应时间短的非罗考昔中间体的制备方法。

为了实现上述技术目的，本发明非罗考昔中间体的制备方法采用的技术方案为：

一种非罗考昔中间体的制备方法，包括如下步骤：

（1）在空气或氧气氛围下，将含异丁酰基的卤代芳烃、催化剂、配体以及稀碱加入有机溶剂中，混合搅拌均匀，再将体系温度升至50 ~ 150℃，回流反应10–20h，制得粗溶液；

（2）向粗溶液中加入适量去离子水，再加入适量乙酸乙酯进行多次萃取，收集合并有机相后，加入后处理干燥剂进行干燥，最后通过减压蒸去除溶剂以及层析，制得2-甲基-1-［4-（甲磺酰基）苯基］丙烷-1-酮。

所述步骤（1）中催化剂为钯盐和铜盐，钯盐为醋酸钯、氯化钯、四（三苯基膦）钯中的一种或几种，铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化铜、氧化亚铜、纳米氧化铜中的一种或几种。

所述步骤（1）中稀碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或几种。

所述步骤（1）中配体为1，10-菲啰啉、联吡啶、三苯基膦、乙酰丙酮中的一种或几种。

所述步骤（1）中有机溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。

所述钯盐用量为含异丁酰基卤代芳烃的0.001～0.1当量。

所述铜盐用量为含异丁酰基卤代芳烃的0.01～0.5当量。

所述配体用量为含异丁酰基卤代芳烃的0.5～1.5当量。

所述稀碱用量为含异丁酰基卤代芳烃的2.5～5.5当量。

所述有机溶剂质量用量为含异丁酰基卤代芳烃质量的10～50倍。

本发明合成路线如下：

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明采用含异丁酰基的卤代芳烃作为反应原料，不仅能够得到高收率目标产物，而且避免采用硫醚类或亚砜类等对环境危害大的化合物原料，使生产环保化；

2、本发明采用一次性加料，一步反应的反应方式，副反应少，同时产品与反应体系易于分离，从而令产品纯度得到大幅提升，而且采用配体提升原料的转化率，令目标产物的收率得到有效提高；