[发明专利]一种医药中间体2,4-二氟苯甲酸的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药中间体制备领域，具体的涉及一种医药中间体2,4-二氟苯甲酸的合成方法。

背景技术：

2,4-二氟苯甲酸是抗真菌药氟康唑的重要中间体，其目前合成方法是由间二硝基苯为原料，经还原、重氮化、氟代、乙酰化、氧化等诸多反应步骤来完成，该方法步骤繁杂，操作困难，生产方法对设备要求高，大大增加了制备成本。

专利201410705773.X公开了一种2,4-二氟苯甲酸的制备方法，以2,4-二硝基甲苯为原料，经氧化、氟化制备药物中间体2,4-二氟苯甲酸，采用高锰酸钾作为氧化剂，氟化钾作为氟化剂。本发明工艺简单、对环境友好、收率高、成本低的2,4-二氟苯甲酸的合成方法。本发明方法的总收率为66％。但是2,4-二硝基甲苯在高温下氧化易爆炸，且高温下也易脱羧，产品收率较低。

发明内容：

本发明的目的是提供一种医药中间体2,4-二氟苯甲酸的合成方法，该方法操作简单，目标产物收率高。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种医药中间体2,4-二氟苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：

(1)将无水乙醇和十六烷基三甲基氯化铵混合搅拌均匀，然后加入Pd，然后转移至三口烧瓶中，滴加正硅酸乙酯、三乙胺，滴加完毕后升温至60-90℃，恒温回流搅拌5-15h，反应结束后冷却至室温，将反应体系过滤，得到的固体干燥后加入到坩埚中，并将坩埚置于马弗炉内550℃下处理1-4h，处理结束后随炉冷却至室温，研磨，制得催化剂；

(2)向四口烧瓶中依次加入氯化铵、无水乙醇搅拌混合均匀后，加入2,4-二硝基甲苯，搅拌10min，加入上述制得的催化剂，搅拌后通入氢气去除四口烧瓶内的空气，缓慢升温至75-85℃，搅拌反应1-3h；反应结束后冷却至40℃，趁热过滤，收集滤液；

(3)将上述收集的滤液加入到三口烧瓶中，然后加入四丁基溴化铵、二氧化锰和过氧化氢，加入完毕后升温至40-60℃下搅拌反应1-2h，反应结束后趁热过滤，收集的滤液加入到三口烧瓶中，加入质量浓度为30％的盐酸溶液，搅拌，生成的沉淀过滤后洗涤，得到白色固体；

(4)将N,N-二甲基甲酰胺加入到三口烧瓶中，然后升温至100℃，搅拌15min后，边搅拌边向三口烧瓶中加入氟化钠，然后加入上述制得的白色固体和四丁基溴化铵，搅拌15min后，继续升温至115℃，回流反应5h，反应结束后，减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，减压后的反应液用水蒸气蒸馏，并收集白色乳状液，收集后室温下静置10h，除去上面的清液，对收集的下面的物质进行重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得到2,4-二氟苯甲酸。

作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述无水乙醇、十六烷基三甲基氯化铵、Pd的质量比为20:0.5：(1-3)。

作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述Pd、正硅酸乙酯、三乙胺的用量比为1g：(1-5)mL：7mL。

作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述氯化铵、2,4-二硝基甲苯、催化剂的质量比为1：6：(0.015-0.033)。

作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，滤液、四丁基溴化铵、二氧化锰和过氧化氢的质量比为30-50:3:1:1。

作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，氟化钠、白色固体和四丁基溴化铵的质量比为1：(1-4)：1。

本发明具有以下有益效果：

本发明以2,4-二硝基甲苯为原料，依次经过加氢、氧化、氟取代制得2,4-二氟苯甲酸，该工艺较为简单，对设备要求低，在加氢制备2,4-二氨基甲苯的过程中，采用自制的催化剂，该催化剂以Pd为活性组分，并采用原位合成的方法以二氧化硅作为载体，制得的催化剂与反应原料可以充分接触反应，有效促进了反应，且其稳定性好；本发明制得的2,4-二氟苯甲酸的的收率为96.53％以上。

具体实施方式：

为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。

实施例1

一种医药中间体2,4-二氟苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：