[发明专利]一种盐酸哌泊索仑成盐及其结晶方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及药物盐酸哌泊索仑的成盐及其结晶方法。

背景技术

盐酸哌泊索仑，又称rowapraxin，具有解痉挛的作用。盐酸哌泊索仑目前临床用于缓解肌肉痉挛的作用，有效用于治疗女性痛经、肾绞痛、两侧尿路结石病、胆石病、尿结石、慢性胃炎、产后手术疼痛等。盐酸哌泊索仑英文名为：Pipoxolan.HCl，化学名称为：5,5-二苯基-2-（2-哌啶基-1-乙基）-1,3-二氧戊环酮盐酸盐，分子式为：C₂₂H₂₆ClNO₃，分子量为387.9。

发明内容

本发明解决的问题是提供一种哌泊索仑的成盐方法与结晶方法。

本发明的盐酸哌泊索仑成盐及其结晶方法为制备哌泊索仑盐酸盐，即盐酸哌泊索仑粗品，经过重结晶纯化得到盐酸哌泊索仑成品。

具体的，本发明盐酸哌泊索仑的成盐及其结晶工艺步骤如下：

本发明成盐及其结晶步骤如下：

A、盐酸哌泊索仑成盐：将哌泊索仑粗品用溶解溶剂溶解，降温至0～15℃，通入高纯的氯化氢气体，整个通气过程维持温度在0～15℃，待溶液的pH值达到1～2时停止通气，搅拌5～8小时后用氮气鼓泡除去体系中的大部分过量的氯化氢气体，然后经过滤，滤饼用溶剂洗涤，抽干，干燥滤饼得盐酸哌泊索仑粗品；

B、结晶：将盐酸哌泊索仑粗品，加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，加热至50～70℃溶解，过滤，滤液于0～20℃下搅拌析晶8～12小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，经35～50℃干燥得盐酸哌泊索仑成品。

在上述步骤中，通入氯化氢成盐，控制成盐反应体系温度为5～10℃；盐酸哌泊索仑粗品在混合溶剂中溶解的温度为58～68℃；搅拌结晶的温度为5～10℃；

所述的成盐过程中溶解溶剂可选择乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙醇与乙酸乙酯混合溶剂、乙醇与甲基叔丁基醚的混合溶剂。

所述的溶解溶剂为乙酸乙酯；用量为哌泊索仑粗品质量的5～14倍，优选8～10倍。

通入氯化氢由滴加氯化氢的乙酸乙酯、氯化氢的乙醇或甲醇溶液替代。

所述的洗涤溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、冷的乙醇溶液；洗涤溶剂用量为哌泊索仑粗品质量的1～3倍。

所述的重结晶溶剂乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂由乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和甲醇混合溶剂、乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂替代；乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂质量比在1：4～1：7；乙酸乙酯和乙醇的混合质量比优选为1：5。

所述的重结晶溶剂用量为哌泊索仑粗品质量的5～10倍；优选6～8倍。

所述的成盐温度控制在5-10℃;乙酸乙酯和乙醇的混合质量比为1：5;重结晶溶剂用量为哌泊索仑粗品质量的6～8倍。

本发明的优点：本发明能使成盐及结晶两步过程总收率达到83%以上，产品纯度达到99.5%，单个杂质小于0.1%，为制备高纯度药用级盐酸哌泊索仑提供了一种易于工业化的简单可靠的方法。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明进一步说明，但不限制本发明。

实施例1

（1）盐酸哌泊索仑粗品的制备

将1 kg哌泊索仑溶于10 kg乙酸乙酯溶液中搅拌溶解，体系降温至5℃。缓慢通入高纯氯化氢气体成盐，析出固体，测定体系pH值在1-2左右，停止通入氯化氢气体，维持温度在15℃以下，继续搅拌5小时，再通入氮气除去体系中过量的大部分氯化氢气体，过滤，用乙酸乙酯（2 kg）洗涤2遍，滤饼在50℃下鼓风干燥8小时，得到盐酸哌泊索仑粗品1.05 Kg，收率95.5%。

（2）盐酸哌泊索仑的精制

取上述得到的盐酸哌泊索仑粗品1.0 kg，加入5 kg无水乙醇和1 kg乙酸乙酯，加热至内温62℃溶解，溶解后继续搅拌半小时。趁热过滤，滤液在搅拌下缓慢结晶，降至室温后继续冷却降温至5℃，搅拌12小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯（2 kg）洗涤两遍，在50℃真空干燥，得盐酸哌泊索仑成品0.928 kg。收率92.8%。

实施例2

（1）盐酸哌泊索仑粗品的制备