[发明专利]含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物，或其旋光异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在治疗中作为抗菌药用途，特别是在治疗革兰阳性菌感染及结核杆菌感染中的用途。

背景技术：

近年来，抗菌药物的广泛使用甚至滥用导致感染性疾病的死亡率急剧上升，在临床上，细菌的耐药性问题日益严重，致使一些抗菌药物疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MR(S)A)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌 (MR(S)E)、耐万古霉素的肺炎肠球菌(VRE)。一些非致病菌变为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。所有这些耐药菌株的形成和发展，为临床治疗带来极大的困难，现在的抗菌药物已不能满足临床上得需要，因此，开发新型抗耐药的抗菌药物尤其是具有新型作用机制的抗菌药物显得尤为迫切。

噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和喹诺酮类抗菌药之后又一种结构全新的化学全合成抗菌药药物。噁唑烷酮类抗菌药能与细菌核糖体50S亚甲基结合，从而抑制细菌蛋白质的合成，与其他抗菌药物很少出现交叉耐药性。1987年杜邦公司报道了2个全新的噁唑烷酮类抗菌药化合物DuP721和DuP105，这两个化合物是新型噁唑烷酮类抗菌药的代表。在此基础上，美国普强公司成功研发了第一个噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺(Linezolid)，该药物于2000年4月在美国批准上市，用于治疗用于治疗多重耐革兰阳性菌引起的感染。特地唑胺(Tedizolid) 是第二个上市的噁唑烷酮类抗菌药，于2014年6月经美国FDA批准上市用于治疗皮肤感染。

然而自上市以来，随着它们的广泛使用，其耐药性问题已出现，需要对其做进一步的优化，设计出更新颖的化合物，以克服耐药性。现有技术中未见有人制备含有联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物，本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列含联芳基腙结构的噁唑烷酮类化合物，经过抗菌活性筛选，表明本发明涉及的化合物对革兰阳性菌及结核杆菌具有显著的抗菌活性。

发明内容：

本发明的主要目的在于提供可作为抗菌药的通式I结构的新型化合物。特别地，本发明还涉及该类化合物的制备方法和包含上述化合物的组合物，以及它们作为抗菌药在制备治疗感染性疾病中的应用。

本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，

其中，

R₁和R₂分别独立地选自氢、氟、氯或三氟甲基,R₁和R₂中至少一个为氟；

R₃选自-NHCOCH₃；

A环为任意1-3个R₄取代的(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；

X为S、S＝O、CHR₅、NR₅、NC(O)R₅、NC(O)NR₆R₇、NC(O)OR₅、 -NS(O)₂R₅；

R₅为H、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、任意1-3个R₈取代的(C₆-C₁₀)芳基或5-10元杂芳基、任意1-3个R₈取代的(C₆-C₁₀) 芳基或5-10元杂芳基(C₁-C₄)烷基，所述杂芳基含有1-3个N、O或S的杂原子；