[发明专利]四碘甲腺乙酸修饰的壳寡糖硬脂酸嫁接物及制备和应用

说明书

本发明提供一种四碘甲腺乙酸修饰的壳寡糖硬脂酸嫁接物构建方法，以及在抗乳腺癌转移中的应用。通过氨基和羧基的酰胺反应，将四碘甲腺乙酸嫁接至壳聚糖上，得到靶向乳腺癌的壳寡糖硬脂酸嫁接物。该嫁接物具有在水性介质中通过自聚集形成胶束的特性，粒径为50～3OOnm、zeta电位为10～40mV。通过包载药物雷公藤红素可以达到显著的抗肿瘤及肿瘤转移的作用效果，可在制备抗肿瘤及抗肿瘤转移的治疗药物中应用。具代表性的结构通式为：

技术领域

本发明属肿瘤靶向功能的嫁接物制备方法及应用，涉及四碘甲腺乙酸修饰的壳寡糖硬脂酸嫁接物及制备和在制备肿瘤转移治疗药物中的应用。

背景技术

乳腺癌转移是女性癌症患者死亡的主要原因。普通的治疗手段，例如肿瘤化疗，由于药物本身缺乏靶向性，到达作用位点的药物浓度有限，因而出现治愈率低、毒副作用大等问题。通过合适的载体技术，将药物直接靶向病变组织是解决癌症化疗治愈率低和毒副作用的重要手段之一。目前国内外的科学家通过载体技术在治疗肿瘤转移上取得了一定的进展，例如激素治疗、抗血管治疗和基因治疗等，但是药物难以高浓度聚集在肿瘤部位发挥作用，无法取得突破性的疗效，因此肿瘤靶向性载体材料技术的研究开发是突破癌症化疗瓶颈的关键。

近年来主动靶向技术发展日益成熟，通过连接可识别肿瘤细胞高表达受体的特异性配体，达到靶向的目的。聚合物胶束是由两亲性的嵌段或接枝共聚物在水性介质中自聚集形成，具有核壳结构。其疏水性链段构成胶束的内核，亲水性链段形成胶束的外壳。疏水核可为水难溶性药物提供储库的作用；亲水性外膜保持胶束在水性环境中的稳定性，并可进行理化性质修饰，如化学连接主动靶向的配体等。

αvβ3整合素受体高表达在乳腺癌等多种肿瘤细胞系中，研究发现肺转移位点及新生血管也同样表达该受体。四碘甲腺乙酸是一种甲状腺激素类似物，相关研究已证明其会与肿瘤细胞表面αvβ3受体特异性结合，因此四碘甲腺乙酸可作为靶向载体的靶头，借助载体将包封的药物递送至肿瘤部位及转移位点。

雷公藤红素是天然的蛋白酶抑制剂，具有抗肿瘤细胞增殖、促进凋亡等功能。研究证明，雷公藤红素具有抑制NF-κB的药理作用。NF-κB参与调节多种肿瘤转移的相关通路，影响肿瘤细胞的增殖，血管生成和相关基质金属蛋白酶的表达。其中，基质金属蛋白酶MMP-9和MMP-2能够降解细胞外基质，促进肿瘤转移。雷公藤红素药物水溶性差，到达肿瘤部位和转移灶的药物浓度有限，无法发挥其应有的疗效，因此需要借助于主动靶向给药技术，实现药物分子在转移灶的高浓度聚集。

本发明在我们前期的研究工作基础上，对壳寡糖硬脂酸嫁接物进行四碘甲腺乙酸修饰，包封药物雷公藤红素应用于抗肿瘤及肿瘤转移的治疗。

发明内容

本发明的一个目的是提供四碘甲腺乙酸修饰的壳寡糖硬脂酸嫁接物，其具有代表性的结构通式为：

其中壳寡糖硬脂酸(CSOSA)为：

壳寡糖的分子量约为20kDa，壳寡糖链上的部分伯氨基被四碘甲腺乙酸取代，取代度约为5～20％。n为壳寡糖硬脂酸中糖单元的数目，约为120，m为四碘甲腺乙酸修饰的壳寡糖硬脂酸中聚乙二醇单体的数目，约为40。

本发明所使用的壳寡糖硬脂酸嫁接物已为国家发明专利“荧光标记疏水改性壳聚糖聚合物及制备方法和应用”(专利号：ZL2005100507981)所涵盖。

本发明的第二个目的是提供壳寡糖硬脂酸嫁接物胶束的四碘甲腺乙酸修饰方法，通过以下方案实现：