[发明专利]一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法

说明书

本发明公开了一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，涉及化学合成技术领域。本申请通过对化合物S63845的合成路线进行改进，由原来的18步缩减为16步，减少了上保护基（THP）和去保护基(THP)两步反应，降低原料成本，提高产品经济效益；同时显著提高了化合物S63845的总收率，可以达到5.7‑6.7%，高于现有技术中4.7%的总收率。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，更具体地说，它涉及一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法。

背景技术

MCL1本名“粒细胞白血病促存活分子”，属于抑制细胞凋亡BCL-2分子家族。抑制凋亡可以助力肿瘤，它在众多肿瘤中都存在过表达现象。迄今为止还没有人成功制出此类药的MCL1小分子抑制剂。BCL-2分子家族的众成员，包括MCL1，都有一条“BH3结合沟”，MCL1正是通过这条沟来参与调控凋亡的发生。目前研究表明S63845可成功靶向MCL1，具有优异的生物活性，其秘诀就在于它找到了MCL1身上的“电源按钮”，或许它终将成为21世纪的一个前景光明的广谱抗肿瘤药。如下化学结构式1表示的化合物即是非常受到关注的小分子化合物S63845(CAS:)。

化学结构式1

在现有技术Nature,2016,vol.538,p.477-482(另有一篇公开号为EP2886545A1的欧洲专利)中公开了一种该化合物的制备方法，该制备方法如下反应式进行：

然而该反应路线步数长，合成周期时间长，特别是S6-4到S6的线性合成步数长，总收率低仅为4.7％，造成合成成本高。因此很有必要开发更为高效的合成路线得到该具有巨大商业潜力价值的小分子化合物。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，通过改进将原路线的18个步骤缩短为16个步骤，以解决上述问题，其具有提高总收率、减少副产物和降低原料成本的优点。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

一种多靶点小分子化合物S63845的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：化合物S6-2b的制备

在反应瓶中加入原料化合物S6-2、三异丙基氯硅烷、咪唑、二氯甲烷，在室温下搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6-2b；

步骤2：化合物S6-2c的制备

在反应器中加入N，N-二异丙基乙胺、四氢呋喃，体系氮气置换后降温至-30℃滴加正丁基锂，搅拌降温至-78℃滴加化合物S6-2b的四氢呋喃溶液，搅拌，再滴加碘甲烷，自然升温反应，反应后处理，得到化合物S6-2c；

步骤3：化合物S6-2d的制备

在反应瓶中投入化合物S6-2c、四丁基氟化铵，氮气保护下室温搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6-2d；

步骤4：化合物S6-2e的制备

在氮气保护下向反应瓶中加入化合物S6-2d、1-羟乙基-4-甲基哌嗪、三苯基磷,注入甲苯搅拌溶解变得清澈后再加入偶氮二甲酸二叔丁酯,加热搅拌反应，反应后处理，得到化合物S6-2e；

步骤5：化合物S6-2f的制备

在反应瓶中投入化合物S6-2e、四氢呋喃，体系氮气保护降温至-78℃滴加正丁基锂，加完在-78℃下反应1小时，在-78℃下滴加异丙醇频哪醇硼酸酯，加完在-78℃下搅拌半小时，自然升温反应12-16小时，反应后处理，得到化合物S6-2f；

步骤6：化合物S6-3b的制备