[发明专利]一种普拉沙星的合成方法

说明书

本发明涉及一种普拉沙星的合成方法，该方法采用价廉易得的化合物为原料，经氯化、酰化、亲核取代、环化、水解、烷基化反应得到目标产物普拉沙星。本发明的亲核取代目标物β‑取代胺基‑α‑取代苯甲酰丙烯酸酯化合物质量好，纯度在98％以上，收率达到80～90％，较现有技术提高10％以上；本发明提供的酯水解方法及产品质量好，反应收率达到93～98％；用有机碱代替传统无机碱作为环化反应催化剂，操作简单、无污染，成本大幅度降低；以卤代烃作为烷基化溶剂，反应温度为室温条件，反应温和易于操作，20～40℃下进行烷基化反应比现有技术在高温下进行烷基化反应产生的杂质少，收率高，且卤代烃类溶剂易回收套用，污染大大减少，对环境友好。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体指一种普拉沙星的合成方法。

背景技术

普拉沙星(Pradofloxacin)是由拜耳公司研发的氟喹诺酮类的第3代增强光谱兽医抗生素，主要适用于治疗狗和猫细菌感染的处方药。喹诺酮类主要抑制DNA旋转酶(也称拓扑异构酶Ⅱ)A亚单位，只有少数药物还作用于B亚基，从而破坏它的活性，使脱氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白质的合成受干扰，使细菌不能再进行分裂，而起杀菌作用。

普拉沙星化学名为8-氰基-1-环丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮杂双环-(4.3.0)壬烷-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子式为C21H21FN4O3，分子量为396.41，结构式为：

现有技术中，普拉沙星的合成主要分为三步：

(1)氟喹诺酮喹啉母核的合成；

(2)手型吡咯烷侧链的合成；

(3)以上2个部分连接。

氟喹诺酮喹啉母核构建一般有三种方法：取代苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合后环合、异硫氰酸苯酯与丙二酸二乙酯缩合后环合、β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯的制备和环合。其中，普拉沙星氟喹诺酮喹啉母核通过β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯的制备方法中，β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯、再与1-氨基环丙烷发生亲核取代反应后纯度较低，在在高沸点质子性溶剂中以无机碱作缚酸剂进行环合，后处理产生的污染很严重。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种纯度及收率高、步骤简单、环境友好的普拉沙星的合成方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种普拉沙星的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)下式Ⅷ化合物在烃类溶剂或卤代烃类溶剂中，在有机碱催化下反应生成中间体式Ⅶ；式Ⅶ化合物再经亲核取代得到中间体式Ⅵ；中间体式Ⅵ化合物再与1-氨基环丙烷发生亲核取代反应得到中间体式V化合物的溶液，式V化合物溶液经调节pH、后处理、分离得到式V化合物；

其中，上述各式中的X相同，均为氯原子或氟原子；

(2)式V化合物在有机碱催化下发生环合反应得到式Ⅳ化合物，经降温、过滤、干燥得式Ⅳ化合物；

(3)式Ⅳ化合物在低级脂肪酸和水与硫酸或甲磺酸组成的混合溶剂中发生水解反应得到式Ⅲ化合物的沉淀，降温至室温，过滤、干燥得式Ⅲ化合物；

(4)式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物在卤代烃类溶剂中，在缚酸剂的催化下发生烷基化反应得到式Ⅰ化合物溶液，经后处理得到式Ⅰ化合物，该式Ⅰ化合物即为目标产物。

优选地，步骤(1)中所述的烃类溶剂或卤代烃类溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷中的一种，有机碱为三乙胺。