[发明专利]苯甲酸阿格列汀的制备方法

说明书

本发明公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，具有以下步骤：①3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶与2‑氰基溴苄反应得到2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈；②2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈与（R）‑3‑氨基哌啶二盐酸盐反应得到阿格列汀；③阿格列汀与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀。本发明的第一步缩合反应选择在二氯甲烷溶剂中、回流条件下进行，不仅反应条件更为温和，而且收率可达90%以上。本发明的第二步缩合反应选择在水中或者在水+甲苯混合溶剂中进行，能够有效避免双取代杂质的产生，从而获得较高的产物纯度。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀的制备方法。

背景技术

苯甲酸阿格列汀的化学名称为：2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐，是日本武田药品工业株式会社研发的一种二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂，已被FDA批准用于2型糖尿病的治疗，CFDA也于2013年批准了其进口制剂在国内销售。

目前，合成苯甲酸阿格列汀的路线主要有以下四种：

（1）路线A：以6-氯尿嘧啶为起始原料经四步反应制得，先与2-氰基溴苄进行缩合反应，然后与碘甲烷进行甲基化反应，接着与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐进行缩合反应，最后与苯甲酸经成盐得到苯甲酸阿格列汀（参见文献A1）。

（2）路线B：以6-氯尿嘧啶为起始原料经五步反应制得，先与2-氰基溴苄进行缩合反应，然后与碘甲烷进行甲基化反应，接着与取代的(R)-3-氨基哌啶进行缩合反应后，再脱除取代基，最后与苯甲酸经成盐得到苯甲酸阿格列汀（参见文献B1）。

（3）路线C：以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料经三步反应制得，先与2-氰基溴苄进行缩合反应，然后与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐进行缩合反应，最后与苯甲酸经成盐得到苯甲酸阿格列汀（参见文献C1～文献C5）。

（4）路线D：以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料经四步反应制得，先与2-氰基溴苄进行缩合反应，然后与取代的(R)-3-氨基哌啶进行缩合反应，接着脱除取代基，最后与苯甲酸经成盐得到苯甲酸阿格列汀（参见文献D1～文献D7）。

相比于路线C，路线A多了一步甲基化反应，路线D多了一步去取代基，而路线B则同时多了一步甲基化和一步去取代基，反应步骤增多不仅使得操作繁琐，而且会影响总收率。另外，路线B、D采用的取代的(R)-3-氨基哌啶相比于路线A、C采用的(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐价格较高，从而导致生产成本较高。

对于路线C中的第一步缩合反应，现有技术基本都是在高沸点（100℃以上，如甲苯、N-甲基吡咯烷酮等）溶剂中、在60℃以上（主要在80℃左右）的温度下进行的，反应收率基本在85%左右。

对于路线C中的第二步缩合反应，现有技术基本都是在醇类溶剂中进行的，收率基本在75%左右。

由于(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐中有两个活性氨基，极易产生双取代杂质，这也就是路线B、D不惜采用价格较高的取代的(R)-3-氨基哌啶进行反应的原因，而大量试验表明：在醇类溶剂中进行上述第二步缩合反应双取代杂质很容易生成且很难通过纯化除去，导致最终产物纯度较低。

文献A1：中国专利文献CN1926128A，公开日2007年3月7日。

文献B1：中国专利文献CN103193762A，公开日2013年07月10日。

文献C1：中国专利文献CN101360723A，公开日2009年02月04日。

文献C2：中国专利文献CN103980249A，公开日2014年08月13日。