[发明专利]一种6-苄基吡咯并[3，4-b]吡啶的合成方法

说明书

本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种6‑苄基吡咯并[3，4‑b]吡啶的合成方法。该合成方法以2，3‑二羧酸吡啶为原料，经甲酯化、还原、氯代和环合四步反应，制得终产物。本发明采用四步合成法,不仅降低了成本,保护了环境,而且操作简单,后处理方便。收率高，合成简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种6-苄基吡咯并[3，4-b ]吡啶的合成方法。

背景技术

近年来，氟喹诺酮药物在临床上的用量已经超过了青霉素。它价格低，吸收好 ，可口服和注射，并能迅速分布到各组织中。 莫西沙星作为一种新型的氟喹诺酮药物 ，受到科学家们的广泛关注。吡咯并吡啶环化合物是一种重要的医药中间体，主要用于合成新型的氟喹诺酮药物莫西沙星(M oxif loxacin ) 。 目前市场需求大，价格比较昂贵。

各国科学家对它的合成进行了大量研究。 专利DE4208792 报道了构架这种双环母体结构的方法 ，以2 ，3-二羧酸吡啶为原料 ，经酯化 、还原 、氯化 ，然后用氢化钠和对甲苯磺酰胺进行环合。该构架吡咯并吡啶的途径中使用了四氢铝锂和氢化钠，这两种物质使用条件苛刻 ，处理比较复杂 ，具有一定的危险眭，给工业生产带来很大的不便 ，而且四氢铝锂价格昂贵，大大增加了生产成本。

专利 US5770597报道 了以二甲氨基丙烯基亚胺和一苯甲基顺丁基烯亚胺 为起始原料 ，经烯烃环加成反应 (即 D iels-Alder 反 应 ，类 似于一个协 同过程的环加成反应)之后再脱去一 个二 乙胺分子，用 R u／C 和 Pd／C 作催化剂 ，分两次加氢还原，生成哌啶环 ，用 四氢铝锂对羰基还 原得 到双环母体 。这种构架双环的方法中，原料不易得到，又使用了价格昂贵的Ru／C 催化剂和四氢铝锂 ，使反应条件苛刻，成本昂贵，所以这种方法工业上应用很少 。

目前的合成方法由于原料不易购得、反应条件苛刻、反应处理难等缺点，极大地阻碍了工业规模生产，限制 了莫西沙星的应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种6-苄基吡咯并[3，4-b ]吡啶的合成方法，该方法原料易得，收率高，合成简单，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种6-苄基吡咯并[3，4-b ]吡啶的合成方法，其特征在于，该合成方法以2 ，3-二羧酸吡啶为原料，经甲酯化、还原 、氯代和环合四步反应，制得终产物。

该合成方法包括如下步骤：

步骤1：在三口圆底烧瓶中，加入2，3-吡啶二甲酸和甲醇，在冰水浴冷却下，慢慢滴加二氯亚砜，继续搅拌10 min，然后将冷却装置改为加热装置，并加热回流直至反应完毕，将应混合物中的溶剂旋转蒸除，残留物加入适量二氯甲烷溶液，搅拌下用 NaOH的水溶液将反应混合物的 pH调为8 ～9，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，得淡黄色固体吡啶二羧酸二甲酯；

步骤2：在三口圆底烧瓶中，加入 2，3-吡啶二甲酸甲酯和无水乙醇，冰水冷却下加入硼氢化钠，搅拌 20min，慢慢滴加无水氯化钙的无水乙醇溶液，将反应混合物缓慢升至室温，待反应完毕后，用水和乙醇的混合液将反应淬灭，接着将反应混合物蒸干，得淡黄色固体，常温减压干燥过夜，将干燥好的固体研碎 ，转移到另一三口瓶中，加入无水乙醇，激烈搅拌下加热回流1．5 h ，停止搅拌 ，冷却至室温；搅拌下往上述冷却好的反应液中通人氯化氢气体，直到反应混合物被氯化氢气体所饱和，得到混浊反应混合物，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤后，常温减压下干燥过夜 ，即得2 ，3-二羟甲基吡啶的盐酸盐 ；

步骤3：在隔绝湿气的条件下，冰浴冷却，将氯化亚砜加 入到 2 ，3-二羟甲基 吡啶的盐酸盐粗品中，常温搅拌直到反应完毕，然后加入甲基叔丁基醚，将反应混合物用冰水冷却，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤 ，在常温下减压干燥 ，得 白色粉末状2 ，3-二氯甲基吡啶；