[发明专利]一种7‑卤代‑6‑硝基‑1,4‑二氢喹啉‑4‑酮‑3‑甲腈的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈的制备方法。

背景技术

有多种临床前、临床期和上市新药含有6,7-二取代-4-取代-3-甲腈片段。如下所示三种类型药物分子，以及已上市药物如来那替尼（Neratinib）、临床二期药物Pelitinib，均含有该重要结构片段。

目前这一结构片有两条主要的合成路线，其中高温关环路线如下所示。这一路线的主要缺陷是关环反应需要250度左右的高温，一般的制药设备难以达到，也难以进行安全地生产放大：

另一合成方法为如下合成路线。这一合成路线相对较优，使用的试剂较为廉价，反应条件较为温和。

但是，这两条路线合成目标结构片段时，7位的取代基固定为烷氧基，给高通量筛选时所需化合物的取代基的多样性带来了很大的挑战，特别是无法合成7位为其他取代基类型的化合物。

若以7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈作为中间体，则可以通过灵活的变更亲核取代基Nu1和Nu2，妥善的解决待合成化合物分子结构多样性不佳的问题。

然而，目前7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈类化合物均采取高温关环方法进行合成，给这一类化合物的合成和生产放大带来极大的困难。

综上所述，制药行业的发展需要7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈这一类医药中间体，然而其工艺路线存在反应条件苛刻、物料安全性低、难以生产放大的特点。

发明内容

针对现有技术的不足，为改善制备7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈反应条件苛刻、工艺安全性低、难以生产放大等问题，本发明提供了一种7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈的制备方法。

本发明是通过以下技术方案进行实现的：

一种7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈的制备方法，包括以下步骤，

S1、以2-氨基-4-卤代苯甲酸为起始原料，在催化剂作用下，用简单脂肪醇进行酯化生成4-卤代-2-氨基苯甲酸酯；

S2、4-卤代-2-氨基苯甲酸酯在酸性催化剂下与3-二甲氨基丙烯腈反应，生成4-卤代-2-((2-氰乙烯基)氨基)苯甲酸酯；

S3、4-卤代-2-((2-氰乙烯基)氨基)苯甲酸酯在强碱作用下关环，得到7-卤代-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈；

S4、7-卤代-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈在强酸与硝酸的混酸存在下进行硝化，得到7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈；

合成路线如下：

；

其中，X为氟、氯、溴或碘；R为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或异丁基。

进一步地，R优选为甲基。

进一步地，步骤S1中，所述催化剂为浓硫酸、二氯亚砜、三氯氧磷或二环己基碳二亚胺中的一种。

进一步地，步骤S1中，所述催化剂优选为浓硫酸。

进一步地，步骤S2中，所述酸性催化剂为三氟乙酸、乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸中的一种。

进一步地，步骤S2中，所述酸性催化剂优选为乙酸。

进一步地，步骤S3中，所述强碱为DBU、TBD、MTBD、叔丁醇钾、丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、六甲基二硅氨基锂、叔丁基锂或异丁基锂中的一种。

进一步地，步骤S3中，所述强碱优选为叔丁基锂。

进一步地，步骤S4中，所述强酸为浓硫酸、氯磺酸、甲磺酸、多聚磷酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酐或三氟乙酸酐中的一种。

进一步地，步骤S4中，所述强酸优选为多聚磷酸。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1、采用本发明的合成路线制备7-卤代-6-硝基-1,4-二氢喹啉-4-酮-3-甲腈，工艺路线新颖，得到新颖的中间体，总收率大于35%，具有工艺路线新颖、反应条件相对温和等特点。

2、工艺使用原料易得，成本较低，无特殊操作工序，对设备要求不高，适合工业化生产。

具体实施方式

下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。

实施例1

1、2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯的合成