[发明专利]一种吉非替尼新的合成方法

权利要求书

1.一种吉非替尼（Ⅰ）4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉新的合成方法，以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，将醛基转化为氰基，得到中间体化合物Ⅱ；化合物Ⅱ再与3-吗啉基丙基氯进行烷基化反应，得到中间体化合物Ⅲ；再进行硝化反应，得到中间体化合物Ⅳ；然后硝基经还原得到中间体化合物Ⅴ；化合物Ⅴ与N'-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒反应，得到目标化合物Ⅰ；具体合成路线如下：

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2.如权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，所述的氰基化反应在适量的盐酸羟胺，甲酸和甲酸钠中，于合适的温度下反应；3-羟基-4-甲氧基苯甲醛：甲酸：盐酸羟胺：甲酸钠的摩尔比为1:4~6:1~10:0.5~1.5，优选1:5.5:5:1；反应温度为80~110℃，优选100℃。

3.如权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，所述的烷基化反应在催化剂和碱的作用下，于合适的溶剂中反应；合适的催化剂为四丁基碘化胺、四丁基溴化胺、四丁基氯化胺、碘化钾；合适的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丙胺、三甲胺；合适的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、乙腈；反应温度为50～90℃；优选乙腈为反应溶剂，碳酸钾作为缚酸剂，在碘化钾催化剂下，反应温度为82℃；3-羟基-4-甲氧基苯甲腈:3-吗啉基丙基氯:碳酸钾的摩尔比为1:1～2:2～4，优选1:1.2:2。

4.如权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，所述的硝化反应在硝化剂作用下，于合适的温度中反应；所述的硝化剂为硝酸、五氧化二氮；优选硝酸作为硝化剂，冰醋酸作为脱水剂，同时作为溶剂；中间体III：硝酸摩尔比为1:5～15，优选1:8；反应温度范围在0～70℃，优选室温反应；加入冰水的量为式III化合物重量的3～6倍，优选4倍。

5.如权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，所述的硝基还原反应可通过本领域公知的许多方法实现，如通过甲酸铵提供氢源，这种氢化是在适宜的金属催化剂如负载在惰性载体如碳上的钯或铂的存在下，催化剂为2%-20%(重量百分比)含量的钯碳、在惰性溶剂或者稀释剂如水、极性质子性溶剂或非质子性溶剂等中进行；优选的还原剂为甲酸铵；溶剂为乙醇；催化剂为钯碳；化合物Ⅳ与甲酸铵的摩尔比为1:2～5，优选1:2；化合物Ⅳ与钯碳的质量比为1:0.05～0.2，优选1:0.1；反应温度为50～70℃，优选为60～65℃。

6.如权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，所述的环化反应，N'-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒在冰乙酸作用下，与化合物V在合适的溶剂中于120～138℃反应1小时，蒸除溶剂和冰乙酸，经重结晶得到目标化合物（Ⅰ）；其中合适的溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、冰乙酸，优选为冰乙酸；化合物V与N'-(3-氯-4-氟苯基)-N,N-二甲基甲脒的摩尔比为1:1～3，优选为1:2；反应温度优选为130℃。