[发明专利]一种吉非替尼新的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及吉非替尼（Ⅰ）4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉一种新的合成方法。

背景技术

吉非替尼（Gefitinib，ZD1839，商品名Iressa），化学名称为4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉，结构式如下：

吉非替尼是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂（属小分子化合物）。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。吉非替尼由英国阿斯利康公司研制开发，2002年首次于日本上市，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌的治疗。吉非替尼不仅对晚期非小细胞肺癌有效，而且对其他实体瘤也具有抗肿瘤活性，包括前列腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌、肠癌等。

路线一：来源于WO2005023783

该路线经环合、脱甲基、乙酰化、氯化、氨基化、水解、缩合等7步反应合成吉非替尼。反应步骤长，反复进行保护与脱保护操作，且使用高危险、高污染的氯化试剂。

路线二：来源WO2005070909

该路线虽没有对羟基进行保护与脱保护操作，但步骤冗长，且使用氯代试剂，对环境有危害。

以上两种路线的不同之处除吗啉基丙氧基引入的先后次序不同外，均是先得到含喹啉环的中间体，再经氯代后合成吉非替尼。反应步骤冗长，反应中需使用卤化试剂，如二氯亚砜、三氯氧磷等，此类试剂对环境污染严重，并已列为国家禁用产品。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种原料便宜易得，操作简单，反应步骤少，环境友好，收率较高的制备吉非替尼的方法。

本发明所述的吉非替尼合成方法，包括如下技术方案：

以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先将醛基转化为氰基，羟基再与3-吗啉基丙基氯进行烷基化反应，后经硝化，还原，环合得到目标化合物（Ⅰ）。

具体合成路线如下：

步骤a，将醛基转化为氰基，可通过本领域公知的方法来制备。例如由化合物1与盐酸羟胺在甲酸钠和甲酸条件下，得到中间体Ⅱ。反应中化合物1：甲酸：盐酸羟胺：甲酸钠的摩尔比为1:4~6:1~10:0.5~1.5，优选1:5.5:5:1。反应温度为80~110℃，优选100℃。

步骤b，是对酚羟基进行烷基化反应，可通过许多本领域公知的方法来制备。例如以3-羟基-4-甲氧基苯甲腈（Ⅱ）和3-吗啉基丙基氯（2）为原料，在合适催化剂和碱的作用下，于合适的溶剂中反应。合适的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、乙腈；合适的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丙胺、三甲胺；合适的催化剂为四丁基碘化胺、四丁基溴化胺、四丁基氯化胺、碘化钾；反应温度为50～90℃；优选乙腈为反应溶剂，碳酸钾作为缚酸剂，在碘化钾催化剂下，反应温度为82℃。乙腈做溶剂后处理更方便，碳酸钾碱性比碳酸钠强，使反应更容易发生，无需纯化，可直接投入下步反应；反应中3-羟基-4-甲氧基苯甲腈:3-吗啉基丙基氯:碳酸钾的摩尔比为1:1～2:2～4，优选1:1.2:2。

步骤c，硝化反应可以方便地采用多种方法进行。硝化反应体系选取混酸体系或单一的硝酸体系，混酸体系为醋酸与硝酸、硫酸与硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与硫酸和发烟硝酸、硫酸与发烟硝酸；优选醋酸与硝酸的混酸体系。中间体III：硝酸摩尔比为1:5～15，优选1:8。反应温度范围在0～70℃，优选室温反应。加入冰水的量为式III化合物重量的3～6倍，优选4倍。

步骤d，硝基还原可通过本领域公知的许多方法实现。如通过甲酸铵提供氢源，这种氢化是在适宜的金属催化剂如负载在惰性载体如碳上的钯或铂的存在下，催化剂为2%-20%(重量百分比)含量的钯碳、在惰性溶剂或者稀释剂如水、极性质子性溶剂或非质子性溶剂等中进行。优选的还原剂为甲酸铵；溶剂为乙醇；催化剂为钯碳。化合物Ⅳ与甲酸铵的摩尔比为1:2～5，优选1:2。化合物Ⅳ与钯碳的质量比为1:0.05～0.2，优选1:0.1。反应温度为50～70℃，优选为60～65℃。