[发明专利]具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法，以喹喔啉为母体进行适当的结构修饰改造的衍生物，从邻苯二胺出发经过四步反应取代上氟原子和双芳基脲顺利合成了具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，该衍生物是重要的杂环类化合物，具有良好的生物活性，衍生物的结构通式如下：该合成方法操作简单、反应步骤少、产量高、应用前景好。

技术领域

本发明涉及喹喔啉衍生物的合成方法，具体是一种具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法。

背景技术

癌症是所有国家的主要健康问题之一，癌症因其失控和快速增殖特性而成为世界范围内人类死亡的主要原因。在中国，每年新发癌症病例达429万，占全球新发病例的20％，死亡281万例。细胞癌变是从致癌因素引起靶细胞基因突变开始的，基因突变引起基因表达异常，导致细胞中蛋白质和酶及其功能的改变，引起物质代谢的改变。虽然通过化疗有了许多的进展，但是常规化疗不区分肿瘤细胞和快速分裂正常细胞，而且化疗药物除了易产生耐药性外，选择性差和难以避免的毒副作用也阻碍了它们作为治疗人类肿瘤药的使用。因此，合成具有较高生物利用度以及较低毒性的抗肿瘤药物具有重要的研究价值。

喹喔啉衍生物几乎覆盖所有活性范围，如抗菌(Microbiol.Res.,2014,169,287-293；Nature,2000,408,239-247)、杀虫、抗病毒(Mol.Pharmacol.,2012,81,832-845；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22,4703-4706)、抗肿瘤(Eur.J.Med.Chem.,2016,108,258-273；Eur.J.Med.Chem.2013,65,205-222)、抗炎(Eur.J.Med.Chem.,2010,45,1976-1981；Int.J.Pharm.Pharm.Sci.,2015,7,243-246)、抗结核(Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,2188-2193)、抗疟、免疫抑制等。

Bruno等报道了新合成的喹喔啉衍生物6-胺-3-苯基喹喔啉，这一类化合物在帕金森病细胞治疗模型中，具有更好的选择性。大量体外表征显示其神经保护作用部分归因于活化的内质网受体通道，能减弱神经退行性疾病帕金森病的小鼠模型，使该化合物成为治疗这种疾病的候选药物(J.Med.Chem.,2016,59,6169-6186)。Nakamura等报道了新的2,3-二取代的喹喔啉衍生物可以体外抗锥虫病和抗利什曼原虫，表达了3-氯-7-甲氧基-2-(甲基磺酰基)喹喔啉对LLCMK2细胞产生拮抗作用(Eur.J.Med.Chem.,2015,90,107-123)。Briguglio等合成了5-氯-吡啶并[2,3-g]喹喔啉-2(1H)-酮和一系列衍生物，这些化合物具有良好的抗BVDV活性(Eur.J.Med.Chem.,2015,105,63-79)。Georges等合成了8-甲基-1-溴咪唑并喹啉三环化合物，对IKK2有更好的抑制活性和选择性(Eur.J.Med.Chem.,2016,115,268-274)。

基于喹喔啉多方面的生物活性，对其的结构修饰改造将具有极大的研究价值和发展潜力。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法，以喹喔啉为母体，进行适当的结构修饰合成喹喔啉衍生物。本发明主要从4,5-二氟取代的邻苯二胺出发经过四步反应合成具有氟原子取代和双芳基脲结构的，具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，其结构通式如下：

其中，R¹、R²基团为甲基、氢或者卤素，以6,7-二氟取代为主；R³基团为烷基、烷氧基或者卤素等各种基团。

本发明具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物，其合成路线如下：