[发明专利]一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法

说明书

本发明涉及医药领域，公开了一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法，包括以下步骤：1）将制备好的利培酮微球分散于浓度为20‑30wt%的乙醇溶液中，得到分散液A；2）将所述分散液A加入到20‑30wt%的乙醇溶液中，得到分散液B，在23‑27℃洗涤2‑4h；3）升温至33‑40℃洗涤2‑4h；4）过滤分离微球，干燥至恒重。本发明对利培酮微球采用二步升温乙醇溶液洗涤的方法，能够在短时间内有效降低苯甲醇的含量。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法。

背景技术

在药物微球的制备过程中，不可避免地会用到有机溶剂。由于许多有机溶剂具有毒性，对人体有害，因此需要在药物微球制成后尽量降低有机溶剂的含量。

论文“减压加热法去除纳曲酮微球中残留的二氯甲烷”(中国医药工业杂志，2005，36(9)：545-547)中提到了可通过减压和加热的方式去除可挥发溶剂二氯甲烷的方法，该方法虽然能够有效去除可挥发性有机溶剂，但是对于低挥发性溶剂，却并不适用。并且该方法较为复杂，减压加热会导致微球中负载的药物发生突释，引发微球质量问题。

苯甲醇是一种低挥发性有机溶剂，目前制备利培酮微球通常使用两种溶剂体系：卤代烃如二氯甲烷和乙酸乙酯/苯甲醇。卤代烃毒性较大以及具有潜在的致癌性，在最终产品中残留卤代烃对人体是不利的；而乙酸乙酯/苯甲醇作为两种混合溶剂均为3类溶剂，基本无毒且使用该混合溶剂控制微球质量，但是微球中残留的苯甲醇会使微球在储存过程中降解，因此需要一种能够有效降低其残留量延长微球保存期的方法。现有技术中也有一些方法能够降低去除苯甲醇的含量，但是要使苯甲醇含量降低至0.5％以下需要将微颗粒洗涤20小时以上，存在耗时较长的问题，不便于大规模生产。因此有必要开发出一种能够在短时间内降低利培酮微球中不可挥发溶剂苯甲醇含量的方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法。本发明对利培酮微球采用二步升温乙醇溶液洗涤的方法，能够在短时间内有效降低苯甲醇的含量至0.3％以下。

本发明的具体技术方案为：一种减少利培酮微球中低挥发溶剂苯甲醇的方法，包括以下步骤：

1)将制备好的利培酮微球分散于浓度为20-30wt％的乙醇溶液中，得到分散液A。

2)将所述分散液A加入到20-30wt％的乙醇溶液中，得到分散液B，在23-27℃洗涤2-4h。

3)升温至33-40℃洗涤2-4h。

4)过滤分离微球，干燥至恒重。

本发明的阶段控温洗涤能够在短时间内有效降低苯甲醇含量的原理可能在于：利培酮微球中所含的苯甲醇会显著降低微球的玻璃化温度，并且微球的玻璃化温度和苯甲醇的量呈负相关关系。本发明先进行23-27℃洗涤，随后升高至33-40℃洗涤，在初始洗涤阶段，苯甲醇含量较高，微球玻璃化温度较低，采用较低的温度进行洗涤有利于微球分散，微球不会粘连，待洗涤一定时间后，苯甲醇减少，微球玻璃化温度升高，此时采用较高温度洗涤，可以有效减少苯甲醇残留。因此通过梯度升温洗涤可有效降低苯甲醇残留量并且保证不影响微球粒径。在本发明后续的对比例2、3部分可通过对比发现，直接高温洗涤，微球会发生粘连，导致质量问题。

作为优选，步骤1)中，乙醇溶液的温度为0-10℃。

作为优选，步骤1)中，所述利培酮微球与分散液A的质量比为1∶20-40。

作为优选，步骤2)中，所述利培酮微球与分散液B的质量比为1∶100-500。

作为优选，步骤1)和步骤2)中，所述乙醇溶液的浓度为25wt％。

作为优选，步骤2)中，洗涤温度为25℃，时间为4h。