[发明专利]负载治疗药物的超声造影剂及其制备方法

权利要求书

1.一种负载治疗药物的超声造影剂，用于实体瘤部位的靶向造影和治疗，其特征在于，包括以下重量份原料组分：

成膜磷脂0.0005～0.002份；所述成膜磷脂包括重量配比为(15～25):(5～10)的碳链数20～22的磷脂和碳链数16～18的磷脂；

四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇0.000005～0.00002份；所述四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇的分子量为1000、2000或5000；

多肽0.000005～0.00002份；所述多肽包括环状多肽Tyr3-octreotide、D-Phe1-Tyr3-Octreotide、整合素α₄β₁中的至少一种；

双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇0.001-0.02份；所述双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇的分子量为1000、2000或5000；

二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺0.000005～0.00006份；

稳定剂0.05～0.5份；

药物0.0005～0.3份；

含氟惰性气体0.000005～0.00005份；

所述超声造影剂经由包括以下步骤的制备方法获得：

a、制取靶向聚合磷脂：将四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与多肽、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，或将四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与多肽、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，按活性官能团比例2:(0.5～1.5):(0.8～1.6)，进行物理混合均匀，在pH 8.0～10.0的碱性条件，进行共价结合，得到含有配体修饰的聚合磷脂；

b、制取羧化聚乙二醇-磷脂：将双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，或将双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，按活性官能团比例1:(1～5)，进行物理混合均匀，在pH8.0～10.0的碱性条件，进行共价结合，得到羧化聚乙二醇-磷脂；

c、制备超声造影剂：

c1、将成膜磷脂0.0005～0.002份、靶向聚合磷脂0.000005～0.00002份、羧化聚乙二醇-磷脂0.001～0.02份、与稳定剂加入到纯水中，均匀混合，并完全分散，使用机械剪切设备在剪切速率1000～10000r/min、水化温度为室温～70℃条件下均化，得到超声造影剂的初始液；

c2、将溶解在水中的药物加入到初始液中，在搅拌条件下负载，然后静置，弃掉下清液，使用蒸馏水洗涤、纯化，再弃掉下清液，得到薄片状或片状的载药脂质体；采用真空冷冻干燥法，在预冻温度为-30℃～-50℃，降温速率0.01～0.1℃/min条件下，将载药脂质体干燥成粉末；

c3、将含氟惰性气体注射到粉末中，密封，得到负载治疗药物的超声造影剂。

2.根据权利要求1所述的负载治疗药物的超声造影剂，其特征在于：所述成膜磷脂中碳链数20～22的磷脂包括二花生酰基磷脂酰胆碱、二芥酰基卵磷脂中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的负载治疗药物的超声造影剂，其特征在于：所述成膜磷脂中碳链数16～18的磷脂包括二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油钠盐、二硬脂酰磷脂酰甘油钠盐、二油酰磷脂酰甘油钠盐中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的负载治疗药物的超声造影剂，其特征在于：所述稳定剂为分子量1000、2000、5000、10000或20000，且结构为双臂或多臂的聚乙二醇。

5.根据权利要求1所述的负载治疗药物的超声造影剂，其特征在于：所述药物为负载正电荷的肿瘤治疗药物。

6.根据权利要求5所述的负载治疗药物的超声造影剂，其特征在于：所述药物包括盐酸阿霉素、盐酸依立替康、顺铂、奥沙利铂中的至少一种。