[发明专利]负载治疗药物的超声造影剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种负载治疗药物的超声造影剂及其制备方法，该超声造影剂包括由碳链数20～22的磷脂和碳链数16～18的磷脂复配构成的成膜磷脂、四臂或多臂‑N‑羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、多肽、双臂或多臂羧基‑N‑羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、稳定剂、药物、和含氟惰性气体的原料组分。本发明的超声造影剂，降低空化效应对人体的副作用，保证使用安全性；实现个性化的载药量和多功能化的靶向载药，以及靶向部位药物的缓释作用；还具有使用舒适、安全，微泡分散好、密实，造影和治疗效果好的优势。本发明的造影剂针对实体瘤部位进行靶向造影、药物治疗、和空化治疗，为肿瘤治疗突破瓶颈问题。

技术领域

本发明涉及超声造影剂技术领域，尤其涉及一种负载治疗药物的超声造影剂，以及该超声造影剂的制备方法。

背景技术

超声造影剂，简称UCA，是一类能显著增强超声背向散射强度的化学制剂，用于增强心肌、肝、肾、脑等实质器官的二维超声影像和血流多普勒信号，可明显提高超声对于病变区形态和类型分辨能力，增强超声诊断的敏感性和特异性，使超声诊断技术在各种脏器的组织灌注、炎症检测和肿瘤检测等方面获得广泛的研究和临床应用。近年来，超声造影剂在超声治疗领域的应用成为研究热点。

超声辐照下组织和体液内存在的微气泡会发生空化效应，所谓超声空化，是微气泡在声波作用下表现出“震荡”或“内爆”活性，而伴随发生的微束、冲击波和射流等激烈过程致周围组织细胞壁和质膜被击穿产生可逆或非可逆的小孔，此声孔效应可使细胞膜通透性增加，使微血管破裂、内皮细胞间隙增宽最终导致出血，起到治疗作用。超声剂量较低的声孔效应便能起到治疗作用，但超声剂量的增大反而会杀死细胞，对人体产生有害的副作用。随着对治疗型微气泡超声造影剂的逐渐深入研究发现，多层磷脂或单层长链磷脂的壁厚导致超声空化所需超声剂量过大，在瞬态空化下，细胞和组织受到生物学损伤的危险性较高，高强度的压力波会使细胞损伤、破裂、DNA断裂，以及血液溶血、组织损伤、出血等等问题的出现均曾被报道，微泡造影剂与超声的联合作用有时还会引起心腔内溶血，给超声治疗带来严重的副作用，限制超声治疗技术的发展。

发明内容

为解决现有技术存在的不足，本发明提供了一种负载治疗药物的超声造影剂，用于实体瘤部位的靶向位造影和治疗，该超声造影剂不仅具有高效负载靶向治疗药物，将空化治疗与药物治疗相结合，显著提高治疗效果的优势，还具有稳定的薄壁单层磷脂结构，保证治疗使用过程的安全性，避免副作用对病患的危害。

为实现上述目的，本发明的一种负载治疗药物的超声造影剂，用于实体瘤部位的靶向造影和治疗，包括以下重量份原料组分：

成膜磷脂0.0005～0.002份；所述成膜磷脂包括重量配比为(15～25):(5～10)的碳链数20～22的磷脂和碳链数16～18的磷脂；

四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇0.000005～0.00002份；所述四臂或多臂-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇的分子量为1000、2000或5000；

多肽0.000005～0.00002份；所述多肽包括环状多肽Tyr3-octreotide、D-Phe1-Tyr3-Octreotide、整合素α₄β₁中的至少一种；

双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇0.001-0.02份；所述双臂或多臂羧基-N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇的分子量为1000、2000或5000；

二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺0.000005～0.00006份；

稳定剂0.05～0.5份；

药物0.0005～0.3份；

含氟惰性气体0.000005～0.00005份。