[发明专利]冻干制剂

说明书

本申请是基于申请日为2012年02月09日，申请号为201280017617.3(PCT/US2012/024452)，发明名称为：“冻干制剂”的专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及用于减少冻干的生物分子的重构时间(reconstitution time)的制剂和使用方法。

发明背景

冻干法是从溶液中除去溶剂以形成固体或粉末的方法，这些固体或粉末在升高的温度比液体稳定和更易于储存。冻干，也被称为冷冻干燥，包括冷冻及后续的升华。生成的冻干的物质可以不冷藏储存，从而减少该物质的储存和运输成本及产品所需的储存空间。其也可减少产品的重量，这同样地减少运输和相关的成本。冻干法尤其用于保存和储存各种生物分子，因为其增加了它们的保存期限。

由于化学基团的数目和维持天然折叠对稳定性的依赖性，生物分子比小分子更难通过配制加以稳定。因此，很多商业生物分子为冻干的。通常，冻干法通过以下两方面改善了稳定性：(i)除去水(因为大多数生物化学降解为水解)和(ii)降低了系统整体的流动性(因为侧链和分子的动态运动是化学和物理降解事件发生所必需的)。

冻干的生物分子在使用前重构，通常就在其冻干和储存的容器中进行。对于医生和患者而言短的重构时间是优选的。如果冻干的生物分子的重构时间太长，将增加制备时间从而使得难以同时向很多患者给药。此外，很多生物分子设计成患者自助给药。更短的重构时间确保患者在给药前完全地重构了该生物分子，从而改善安全性和有效性。

之前减少重构时间的努力主要集中在重构缓冲液的制剂上。与之相反，本发明涉及向用于冻干生物分子的缓冲液的制剂中加入挥发性添加剂。因此，对减少冻干的生物分子重构时间的方法和组合物存在需要。

发明概述

本发明涉及生产多肽组合物的方法，其包括将多肽与挥发性添加剂组合以形成液体混合物和将该液体混合物冻干以获得冻干的多肽组合物。

本发明还涉及减少冻干的多肽组合物的重构时间的方法，其包括：a)将含有多肽的液体混合物冻干，其中该液体混合物包含挥发性添加剂；和b)用对冻干的多肽组合物而言足量的可药用分散剂重构该冻干的多肽以生成液体多肽组合物，其中在挥发性添加剂存在下冻干的多肽重构的时间少于在无挥发性添加剂下冻干的相同多肽重构的时间。

本发明还涉及生产液体多肽组合物的方法，其包括：获得通过本发明的方法生产的冻干的多肽，和用足量可药用分散剂重构该冻干的多肽以生成液体多肽组合物。

本发明还涉及适于冻干多肽的制剂。

本发明还涉及通过本发明的方法生产的干燥多肽组合物。

本发明还涉及通过本发明的方法生产的液体多肽组合物。

附图简述

图1.使用振摇法的亲液物(lyophile)重构时间图。

图2.使用静置法的亲液物重构时间图。

图3.亲液物重构时间与样品编号的关联图。(A)箱线图总结了所有测试的平均重构时间与样品编号的关联。接近零点的箱线边界表示第25百分位数，箱中的线表示中位数，且远离零点的箱线边界表示第75百分位数。箱线上方和下方的须线(误差条线)表示第90百分位数和第10百分位数。低于第10百分位数或高于第90百分位数的极端值以符号标示。(B)所有亲液物重构时间以与样品编号关联来绘制。

图4.亲液物重构时间与样品编号的关联图，按分析者和重构方法区分。

图5.阿必鲁泰(Albiglutide)的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)。

图6.比较添加或未添加2％叔丁醇条件下冻干的样品的重构终点的直方图。条表示所有测试的平均数而须线表示所有测试的一个标准偏差，作为与样品类型关联。

图7.比较添加或未添加2％叔丁醇条件下冻干的样品的重构终点的直方图。条表示所有测试的平均数而须线表示所有测试的一个标准偏差，作为与样品类型关联。

图8.抗-NOGO mAb重链的氨基酸序列(SEQ ID NO:3)和抗-NOGO mAb轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO:4)。

图9.抗-TNFR1dAb的氨基酸序列(SEQ ID NO:5)。

图10.IL 18的氨基酸序列(SEQ ID NO:6)。

图11.抗-IL 5重链的氨基酸序列(SEQ ID NO:7)和抗-IL 5轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO:8)。

图12.抗-CD20VH域的氨基酸序列(SEQ ID NO:9)和抗-CD20VL域的氨基酸序列(SEQ ID NO:10)。

发明详述