[发明专利]一种含有米诺地尔的外用药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有米诺地尔的外用药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

脱发是许多人面临的一大问题，脱发的原因有很多，有脂溢性脱发，血热性脱发，男性型脱发及遗传性因素脱发。脱发和斑秃虽不危及生命，但可以不同程度地损坏患者的容貌，影响身心健康和生活质量，常给患者心理、工作和社会活动带来严重影响。

米诺地尔可延长毛发生长期，使微小化的毛囊发育增大。据实验研究，在毛囊的体外培养中，加入米诺地尔可增加培养毛囊的生长时间。毛囊肝细胞生长因子及血管内皮细胞生长因子是毛乳头的两个主要生长因子，对毛发的生长周期有重要的调节作用。

Lachger等报告米诺地尔可上调毛乳头细胞血管内皮细胞生长因子mRNA的表达。因此认为米诺地尔通过上述细胞因子刺激、维持毛囊生长和毛乳头血管形成与功能，从而在治疗脱发中起重要作用。

1988年美国FDA批准2％米诺地尔外用液治疗男性雄激素性脱发。2294例18至50岁男性患者轻至中度顶部脱发，治疗12个月后，米诺地尔组毛发数量增加，组织学也证明米诺地尔组生长的头发也增加。其后Trancik等在393例男性雄激素性脱发患者中应用5％米诺地尔、2％米诺地尔及安慰剂对照，经48个月治疗，结果应用5％米诺地尔组毛发计数比2％米诺地尔组高45％，比安慰剂组高5倍。

1997年FDA批准5％米诺地尔溶液可作为男性型脱发中使用。Price等进行2％、5％米诺地尔、安慰剂及不治疗组双盲对照研究，共观察96周，无论是2％还是5％米诺地尔外用在促进毛发生长及增加毛发有效性均高于安慰剂组及不治疗组，疗效多发生在治疗后2～3个月，但在96周停药后随访4周，又开始出现脱发，此结果也说明米诺地尔外用治疗促进毛发生长的作用。

米诺地尔可以通过多种途径促进毛发生长，外用米诺地尔系统吸收极少。已有充分的临床试验证实米诺地尔对雄激素性脱发、斑秃有较好的疗效，大规模的临床试验已证实外用米诺地尔治疗脱发是安全的。

米诺地尔外用治疗脱发的作用机制如下:

(一)刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化：将正常人的毛囊上皮细胞在不同浓度的米诺地尔液中培养，在微摩尔浓度时米诺地尔可刺激毛囊上皮细胞增殖。动物实验显示：米诺地尔可以增加真皮乳头、毛母质、外毛根鞘和毛周围纤维细胞合成的数量，从而延长毛发生长期，促进毳毛向终毛转化。

(二)促使血管生成：增加局部血液供应：毛发生长依靠毛乳头的血管网络供给营养，在毛发的不同生长周期，血管内皮细胞生长因子的mRNA表达不同，生长期血管内皮细胞生长因子mRNA在真皮乳头细胞中强烈表达，但在退行期和休止期则表达较少。实验表明，米诺地尔呈剂量依赖性增加血管内皮细胞生长因子mRNA及其蛋白的表达，从而促进真皮乳头血管形成，增加局部血液供应。

(三)开放钾通道：钾通道开放是调节毛发生长的重要步骤，动物模型的体内外实验均显示米诺地尔是钾通道激活剂，可增加钾离子的通透性，阻止钙离子流入细胞内，结果导致细胞中游离钙离子浓度下降，而有钙离子时，表皮生长因子抑制毛发生长。

目前，临床使用的米诺地尔局部外用制剂的剂型主要有溶液剂、酊剂、凝胶剂、喷雾剂、搽剂，规格有2％和5％两种，2％规格男士和女士均可使用，5％规格只适用于男士。

Minoxidil(米诺地尔)刺激头发的生长，用于治疗雄性激素型秃头症。但多数使用者反馈市场上销售的溶液剂型，会导致局部皮肤刺激和过敏(因为丙二醇的含量高，溶液剂中丙二醇的含量为50％)；还有使用不方便等。但是，在如果仅以纯化水为溶剂，米诺地尔在外用制剂中以悬浮液形式的情况下，有效成分米诺地尔不溶于介质中，而仅处于悬浮状态，有效成分不能彻底地吸收进机体，因此就不能充分展现其治疗效果。而且，在外用制剂是液体形式的情况下，因为其难于在所施加的区域上保持足够的时间，所以有效成分米诺地尔不能被足量吸收，因此就降低了生物利用效率，且因此不能充分显示米诺地尔的治疗效果。

但是，在外用制剂是凝胶形式的情况下，其可在所施加的区域(例如头皮)上保持足够的时间，因此就增加了米诺地尔的吸收和生物利用效率，并显示出较佳的治疗效果。因此，研究人员已经采用多种尝试来提供凝胶形式的包括米诺地尔的外用制剂。

例如，美国专利5225189公开了一种凝胶组合物，其包括有效成分米诺地尔、水、卡波姆(Carbomer)增稠剂、可药用的二醇(例如丙二醇)、乙醇或异丙醇以及可溶于水或酒精中的胺。在该凝胶组合物中，米诺地尔与二醇(例如丙二醇)一起溶解，以凝胶的形式提供具有卡波姆增稠剂的制剂。