[发明专利]一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法：式2化合物经过成酯、缩合、还原和环合反应制得式1化合物。本发明的式1化合物新的制备方法，解决了现有技术中存在的问题，提高了单一步骤的产品收率和质量，大大降低了生产成本，适宜于工业化大生产。

技术领域

本发明提供了一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，英文名：Rosuvastatin Calcium ，化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐。 该药物是由日本Shionogi公司研发的新一代他汀类血脂调节药，属于氨基嘧啶衍生物，能强力抑制HMG-CoA还原酶，并具有肝细胞作用选择性。降低低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的作用在已上市的他汀类药物中最优，对于该药的研究也越来越收到众多的关注。

专利 CN101613341公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法，其中，就涉及到所述式1化合物的制备方法，主要步骤如下所示：

该工艺的主要问题有两方面，其一是式6化合物制备时必须有一个酸解的步骤，水解时式6化合物中卤素也会有部分水解 ，导致产生杂质增加，收率降低。其二是式8化合物与醋酸盐反应制备式1化合物时，由于式8化合物有丙叉保护，位阻比较大，必须高温（120-130度）才能发生反应，而式8化合物和式1化合物在高温下都会分解，导致反应后杂质很多，不易纯化，成本较高。

发明内容

本发明的目的是针对现有工艺的不足，我们经过大量的实验努力，发明了一种瑞舒伐他汀中间体（式1化合物）的新制备方法，该方法步骤简短、操作简单、产品收率和质量都显著提高，适合工业化大生产。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法：式 2化合物经过成酯、缩合、还原和环合反应制得式1化合物，其反应路线为：

。

在本发明中，式 2化合物与醋酸盐进行成酯反应制得式3化合物。进一步的，式3可以通过式2化合物与醋酸盐在相转移催化剂存在下条件下进行成酯反应制备得到，通常可以如下操作：将式化合物式2化合物、溶剂和醋酸盐混合，加入催化剂，搅拌加热保温反应。反应结束后，加入水和萃取溶剂搅拌后分层，有机层减压浓缩至干后加入溶剂搅拌降温析出结晶，抽滤得到得到式3化合物。

在本发明中，成酯反应中所使用的醋酸盐可以为醋酸钾和醋酸钠、醋酸锌、醋酸镁等，优选为醋酸钾和醋酸钠。

在本发明中相转移催化剂可以为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵等。

在本发明的成酯反应中，式2化合物与醋酸盐的比例的投料摩尔比例可以为1:0.5～10.0，优先比例为1:0.8～3.0，醋酸盐的投料比例过低会导致底物反应不完全，比例过高会导致体系固体太多不好搅拌。

在本发明的成酯反应中，可以采用DMF、DMA或者NMP等作为主反应溶剂，也可以不加溶剂，优选DMF或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

在本发明的成酯反应中，反应结束后所使用的萃取溶剂可以为乙酸乙酯、正己烷、甲苯、石油醚等，优选溶剂为正己烷和石油醚。

在本发明的成酯反应中，反应温度一般控制在40～110度之间，优选温度为50～70度。