[发明专利]一种（s）-3-羟基四氢呋喃的制备方法

说明书

本发明公开了一种(s)‑3‑羟基四氢呋喃的制备方法，包括以下步骤：将制备的(s)‑1,2,4‑丁三醇粗品与DMC(碳酸二甲酯)混合，混合均匀后，升温至60‑70℃，加入Na2CO3溶液搅拌反应3‑4h，之后进行减压分馏，制得所述(s)‑3‑羟基四氢呋喃。本申请的制备方法操作条件要求较低，具有较高的安全性。反应过程副产物较少，产物纯度高，收率较高。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法。

背景技术

氮氧杂环结构广泛存在于各种天然产物和药物中，其中较为常见的含有氮氧的脂肪杂环包括四氢呋喃、四氢吡喃、吗啡啉、四氢吡咯、哌啶和哌嗪等。其中四氢呋喃及其衍生物是在药物中常见的结构，例如在抗癌药物吉西他滨中含有一个多取代的手性四氢呋喃，吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，对核糖核苷酸还原酶是一种抑制性的酶替代物；利用四氢呋喃衍生物还可以合成抗癫痫药物托吡酯，抗真菌药物泊沙康唑以及抗逆转病毒蛋白酶抑制剂安普那伟等药物。

(s)-3-羟基四氢呋喃是用于合成治疗艾滋病药物Amprenavir和Fosamprenavir的重要中间体，也可以用于合成农药，例如在引入(s)-3-羟基四氢呋喃基团后，可以明显提高二苯醚类除草剂的除草活性和选择性。目前使用较为广泛的(s)-3-羟基四氢呋喃的合成方法主要有两种：(1)以4-氯-3-(s)-羟基丁酸酯为起始原料，经还原形成氯代二醇，在经过脱除氯化氢即可生成高收率、高浓度的(s)-3-羟基四氢呋喃；(2)以L-苹果酸为原料，经过酯化反应、还原反应、环合反应这三步反应制备出(s)-3-羟基四氢呋喃。第一种方法虽然合成路线较为温和，但其产品提取困难，光学纯度较低；第二种方法虽然原料成本较低，但是制备过程中需要采用易燃易爆的氢化铝锂，具有安全隐患，同时仍存在光学纯度较低的问题。因此，研发一种反应过程较为温和，产物纯度较高的(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，具有重要的实用价值。

中国专利CN200610036592.8公开了一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法，将甲醇和二氯亚砜混合，加入固体L-苹果酸，升至室温至固体溶解。再加热回流加碱调节pH 7-8，萃取干燥过滤减压浓缩得L-苹果酸二甲酯。L-苹果酸二甲酯在LiCl/硼氢化物/低级醇还原体系下反应生成丁三醇，反应后将固体过滤除去后加酸将固体无机物沉淀。丁三醇在对甲苯磺酸(PTSA)的催化下高温环合生成S-(3)-羟基四氢呋喃。该申请用一种新的还原体系还原L-苹果酸二酯生成1，2，4-丁三醇，免除易燃易爆、不易保存、价格昂贵的氢化铝锂的使用。后处理采用无机酸，无需索式提取器，适于规模化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，该制备方法操作条件要求较低，具有较高的安全性。反应过程副产物较少，产物纯度高，收率较高。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法，包括以下步骤：

(1)将L-苹果酸与甲醇混合均匀后，加入四氯化硅，加热至40-50℃，回流反应2-3h，之后加入碳酸钠调节pH为7-9，反应结束，经过过滤、萃取、减压浓缩、干燥后制得L-苹果酸二甲酯；

(2)将制备的L-苹果酸二甲酯溶解于无水乙醇中，加入SbCl3和锌粉，搅拌混合均匀后，加热至50-60℃，回流反应1-2h，之后进行过滤，加入水，过滤，减压蒸馏，将制得(s)-1,2,4-丁三醇粗品；

(3)将制备的(s)-1,2,4-丁三醇粗品与DMC(碳酸二甲酯)混合，混合均匀后，升温至60-70℃，加入Na2CO3溶液搅拌反应3-4h，之后进行减压分馏，制得所述(s)-3-羟基四氢呋喃。