[发明专利]一种氧氟沙星杂质D的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种氧氟沙星杂质D的制备方法。

背景技术

氧氟沙星又名氟嗪酸，是一种新的氟喹诺酮类广谱抗菌药物，系第三代喹诺酮类抗菌药。1981年由日本第一制药株式会社开发成功，国外已广泛应用于各种顽固性感染的治疗。药理作用及抗菌谱氧氟沙星是通过抑制细菌原核细胞DNA旋转酶和DNA复制而发挥作用的。氧氟沙星它的抗菌活性可与第三代头孢菌素相媲美，其抗菌力强，口服吸收快，生物利用度高，达85％-95％，口服吸收好，血浆蛋白结合率低，分布广，体内代谢少，80％以上的药物以原形经肾排泄，在痰，尿液及胆汁中的浓度高，半衰期为5-7小时，对结核分枝杆菌和部分厌氧菌有效，主要用于敏感菌所致的呼吸系统，泌尿系统，胆道系统和皮肤软组织感染及盆腔感染等。

随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。

为了对氧氟沙星临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析、研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出氧氟沙星杂质D的制备方法，为全面分析氧氟沙星的临床、药理、药代动力学，毒理提供分析研究的基准物质，氧氟沙星杂质D是从欧洲药典里报道的一种杂质，但是关于氧氟沙星杂质D的制备方法，尚未见报道。

发明内容

本发明提供了一种氧氟沙星杂质D的制备方法，该方法工艺设计合理，后处理简单，制得的目标产物纯度可达99.5％。

为实现以上目的，本发明采用以下方案：

一种氧氟沙星杂质D的制备方法，包括以下步骤：

(1)取氧氟酸作为原料，用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，加入碳酸钾，与卤代烃反应，50℃反应16～20小时，得到中间产物Ⅱ，结构式如下：

(2)取所述中间产物Ⅱ，在强酸作用下，与硝酸钾反应，25℃下反应14～20小时，生成中间产物Ⅲ，结构式如下：

(3)取所述中间产物Ⅲ溶解在吡啶和二甲基亚砜中，与N-甲基哌嗪反应，得到中间产物Ⅳ，结构式如下：

(4)取所述中间产物Ⅳ溶解在水和乙醇中，用锌粉还原，90℃反应1～5小时，得到中间产物Ⅴ，结构式如下：

(5)取所述中间产物Ⅴ，溶解在乙醇中，加入酸，50℃反应30分钟，再加入亚硝酸钠，90℃反应3～6小时，处理得到中间产物Ⅵ，结构式如下：

(6)取所述中间产物Ⅵ，溶解在乙醇和水中，用强碱水解乙酯，90℃反应2～5小时，得到最终产物Ⅶ，结构式如下：

以上步骤中步骤(1)所述的卤代烃为氯乙烷、溴乙烷或者碘乙烷；所述氧氟酸与卤代烃的摩尔用量比为1:1～1:4，优选所述的氧氟酸与卤代烃的摩尔用量比为1:1.5，所述卤代烃为溴乙烷；步骤(2)所述的强酸为硝酸或者硫酸，所述的中间产物Ⅱ与硝酸钾的摩尔用量比为1:1～1:5，优选步骤(2)所述的强酸为硫酸，所述的中间产物Ⅱ与硝酸钾的摩尔用量比为1:1.5；步骤(3)所述的中间产物Ⅲ与N-甲基哌嗪的摩尔用量比为1:1～1:8，所述反应温度为30℃～100℃，反应时间为8～30小时，优选所述的中间产物Ⅲ与N-甲基哌嗪的摩尔用量比为1:5，所述反应温度为50℃，所述反应时间为16～24小时；步骤(4)所述的中间产物Ⅳ与锌粉的摩尔用量比为1:1～1:16，所述反应温度为50℃～110℃，优选步骤(4)所述的中间产物Ⅳ与锌粉的摩尔用量比为1:10，所述反应温度为60℃～90℃；步骤(5)所述的中间产物Ⅴ与浓硫酸的摩尔用量比为1:1～1:5，优选所述的中间产物Ⅴ与浓硫酸的摩尔用量比为1:3；步骤(6)所述的强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾，中间产物Ⅵ与强碱的摩尔用量比为1:1～1:20，优选所述的中间产物Ⅵ与氢氧化钠的摩尔用量比为1:10，所述强碱为氢氧化钠。

本发明的有益效果是：本发明提供了一种氧氟沙星杂质D的制备方法，该方法工艺设计合理，操作方法简单、原料易得、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好；并且本发明制备得到的氧氟沙星杂质D为氧氟沙星的研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。

附图说明

图1为本发明提供的氧氟沙星杂质D的制备工艺流程图。