[发明专利]一种泊沙康唑重要中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种泊沙康唑重要中间体的制备方法。

背景技术

泊沙康唑(posaconazole)是2006年9月15日由美国FDA批准的一种广谱三唑类抗真菌药，用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染(如曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等)，该药由美国Scher-ing-Plough公司研制上市，商品名为Noxafil。

泊沙康唑是一种新的化学分子实体，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物，属于高亲脂性第二代抗真菌药，与其他唑类抗菌药物相同，该药也是通过与羊毛甾醇14α-脱甲基酶(CYP51或Erg11p)活性部位的血红素辅助因子结合，抑制真菌麦角甾醇的生物合成，破坏细胞膜的形成和完整性而起到抗菌作用。泊沙康唑克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低及耐药性等问题，其抗真菌的作用无论是在体内和体外都已经被证实具有广谱的活性，对念珠菌、各种曲霉菌及其他常见的和非常见的致病真菌均有较大活性。

本专利主要用于合成泊沙康唑重要中间体1-（（2S,3S）-2-（苄氧基）戊-3-基）-4-（4-（4-羟苯基）哌嗪-1基）苯基）-1H-三氮唑-5（4H）-酮的合成，用于进一步合成泊沙康唑。

发明内容

本发明的目的在于提供一种泊沙康唑重要中间体的制备方法。

本发明采用如下技术方案：

一种泊沙康唑重要中间体的制备方法，合成路线如下：

具体制备步骤如下：

（1）将化合物III加入到非质子溶剂中，在缚酸剂的存在下，0-5℃滴加氯甲酸苄酯，20-25℃下反应1h-8h，反应结束后，向反应体系中加入1-5倍体积的纯化水，冰水浴析晶3-5h，过滤、干燥，即得化合物II；

（2）氮气保护下，将化合物II加入到甲苯或者乙二醇二甲醚中，然后依次加入缚酸剂，化合物IV，回流反应12h-48h，反应结束后趁热过滤，在0-5℃析晶1-5h，过滤、干燥，即得中间体I。

进一步地，所述步骤（1）和步骤（2）中的缚酸剂为三乙胺、吡啶、DBU和碳酸钾中的至少一种。

优选地，所述步骤（1）中非质子溶剂为二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、甲苯、四氢呋喃、丙酮和苯中的至少一种。

优选地，所述步骤（1）中化合物III与氯甲酸苄酯的摩尔比为1:（0.95-1.2）。

优选地，所述步骤（2）中化合物II与化合物IV的摩尔比为1:（1-2）。

优选地，所述步骤（1）中缚酸剂为吡啶，化合物III和吡啶的摩尔比为1︰（1~1.1），所述步骤（2）中缚酸剂为三乙胺，化合物II和三乙胺的摩尔比为1︰（1.5~2）。

本发明以可以比较容易获得的市售1-（4-氨基苯基）-4-（4-羟基苯基）哌嗪和2-[(1S.2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛为起始物料经过2步生产操作步骤，得到泊沙康唑重要中间体。本发明方法更简单，易操作，提高了该反应的反应速率和产品收率，同时降低合成成本。

附图说明

图1是实施1和实施例2制得的化合物II的¹H-NMR（DMSO-d6）图；

图2是实施例1和实施例2制得化合物I的¹H-NMR（DMSO-d6）图。

具体实施方式

为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明。

实施例1

一种泊沙康唑重要中间体的制备方法，过程如下：

化合物的合成：

12g（0.045mol）化合物加入到120mLDMF中，搅拌下加入3.8g(0.048mol)吡啶，降温至0-5℃，缓慢滴加9.1g（0.054mol）氯甲酸苄酯，加入完成后，升温20-25℃反应4h，将体系降温0-5℃，向反应液中加入360mL纯化水，冰水浴析晶3h，过滤，干燥得14.6g灰色固体，收率：84.5%，HPLC检测纯度：99.38%；¹H-NMR见附图1。

化合物的合成：