[发明专利]一种制备盐酸右美托咪定的工艺方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸右美托咪定的制备方法。

背景技术

盐酸右美托咪定注射液是由Orion Pharma(芬兰)公司和Abott(美国)公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市。本品为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量很小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，本品上市剂型为2mL注射剂。

盐酸右美托咪定其化学名为：(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，结构式如下式所示：

Alex A .Cordi等人报道了了以4-(1-三苯基甲基)咪唑醛为起始原料合成盐酸右美托咪定的方法。该方法以起始物料与2 ,3-二甲基苯基溴化镁进行格氏反应后，再通过氧化制备4-(2 ,3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑，接着氧化后产物与甲基溴化镁进行格式化反应制备 1-(2 ,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙醇，最后经过脱保护和拆分得到右美托咪定，其合成路线如下：

该方法以4-(1-三苯基甲基)咪唑醛为起始物料，原料较易获得。但该方法合成路线较长，反应中多次用到格式反应且使用到二氧化锰氧化，因此该工艺生产效率较低，不适合工业化生产。

CN105254567报道了以1-（1-氯乙基）-2,3-二甲苯为起始物料，通过傅克反应和拆分得到目标化合物，其反应如下

该方法步骤简洁，但反应中使用了四氯化钛，后处理较为困难，且收率较低，反应放大后可控性较差，不易操作。

发明内容

本发明提供了一种以2,3-二甲基苯甲醛为起始物料通过与（1-（三甲基硅基）-1H-咪唑4-基）溴化镁发生格氏反应生成化合物II，化合物II再通过氧化反应生成化合物III，化合物III通过wittig反应生成化合物IV，化合物IV通过催化氢化直接合成美托咪定，最后通过拆分酸化得到盐酸右美托咪定，其合成路线如下：

本发明针对现有技术中反应步骤冗长反应收率低等问题，旨在通过寻找一种相对比较简单、容易操作、以及收率较高的方法来制备盐酸右美托咪定，更重要的是这种合成方法的不仅可以保证产品质量，更能将整个生产过程做到可控，避免生产过程不稳定性。

本发明合成化合物II反应所用溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚，至少一种，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。

为使反应充分，合成化合物II中（1-（三甲基硅基）-1H-咪唑4-基）溴化镁与2,3-二甲基苯甲醛的当量为1:1.1-1:3，其中优选1:1.5。

合成化合物II中反应温度选自为0℃-35℃，优选20-25℃。

本发明合成化合物III氧化剂选自PCC试剂、PDC试剂、二氧化锰、Dess-Martin、双氧水，至少一种，优先选择Dess-Martin、PCC。

为了充分反应合成化合物III，化合物II与Dess-Martin 的当量比为1:1.5-1:4,其中优选1:2。

进一步说，合成化合物III溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚，优选乙酸乙酯、二氯甲烷。

本发明合成化合物III中反应温度选自为0℃-50℃，优选10-25℃。

本发明合成化合物IV中碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、乙二胺、二乙胺，吡啶、咪唑、钠氢、甲醇钠、甲醇甲、叔丁醇钾，优先选择叔丁醇甲、甲醇钠。

本发明合成化合物IV中温度选自20-60℃，优先选择20-30℃。

本发明合成化合物IV中溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚、甲苯、二氧六环、甲醇、乙醇，优选四氢呋喃、二氯甲烷。

为使合化合物IV充分合成，化合物III与wittig试剂当量比为1:1-1:1.5,其中优选1:1.1。

本发明拆分剂选自D酒石酸、D二苯甲酰基酒石酸、D樟脑磺酸，优选D酒石酸。

本发明的特点是：

1.本发明采用Dess-Martin试剂作为氧化剂合成化合物III，该试剂条件温和、转化率高已操作、后处理简单且不会引入重金属，适合工业化生产。