[发明专利]鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法

权利要求书

1.一种鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：

(1)3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的合成：环戊基甲酸甲酯在强碱条件下与CH₃CN反应制得3-氧代-3-环戊基丙腈(II)；

(2)(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)的合成：用手性硼烷试剂R-CBS将步骤(1)合成所得的3-氧代-3-环戊基丙腈还原成(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)；

(3)(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)的合成：将步骤(2)所得的(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)与4-硝基吡唑通过Mitsunobu反应得到(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)；

(4)(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(V)的合成：将步骤(3)所得的(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)还原成(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈；

其中，步骤(4)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中，加入有机溶剂D、步骤(3)所得的(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)以及还原剂，抽真空，用氢气来回置换3-4次，最后氢气压力维持在1-20bar，25-60℃反应4-20h，过滤，滤液浓缩，干燥得到淡黄色固体；其中还原剂与(3R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(IV)的重量比为1-10:100；所述有机溶剂D为THF；所述还原剂为Pd/C；

(5)(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈(VI)的合成：将步骤(4)所得的(3R)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈通过重氮化反应以及Sandmeyer反应得到(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈。

2.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作方法为：将强碱试剂溶于有机溶剂A中，之后加热升温到60-85℃，在此条件下缓慢滴加环戊基甲酸甲酯的无水乙腈溶液，并控制体系温度维持在60-85℃，反应10-25h，然后冷却至室温，加入乙酸乙酯和HCl溶液，控制体系pH＝1-6，萃取分液，水层再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，干燥旋蒸得到黄色油状物；其中所述强碱试剂与环戊基甲酸甲酯(I)的摩尔比为2.0-1.05:1；所述有机溶剂A为四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环中的一种。

3.根据权利要求2所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：所述强碱试剂为氢化钠、氢化锂、丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇镁中的一种。

4.根据权利要求1所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：在氮气保护下，在三口瓶中加入有机溶剂B、手性硼烷试剂R-CBS以及硼烷二甲硫醚，控制温度维持在0℃，在此温度下缓慢滴加步骤(1)所得的3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的无水THF溶液，滴加完毕后温度升到室温，在室温条件下搅拌6-20h，然后再冷却到0℃，慢慢加入甲醇，搅拌30-40min后，加入甲苯，之后用酸化试剂的水溶液进行后处理，接着有机层干燥，浓缩得到黄色油状物；其中所述手性硼烷试剂R-CBS、硼烷二甲硫醚以及3-氧代-3-环戊基丙腈(II)之间摩尔比为1:10-30:10-30；所述有机溶剂B为四氢呋喃、甲苯中的一种。

5.根据权利要求4所述的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，其特征在于：所述酸化试剂为盐酸、硫酸、硝酸、柠檬酸或醋酸中的一种。