[发明专利]鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法

说明书

本发明涉及一种鲁索替尼中间体(3R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈的制备方法，它按以下步骤依序进行：(1)3‑氧代‑3‑环戊基丙腈(II)的合成；(2)(S)‑3‑环戊基‑3‑羟基丙腈(III)的合成；(3)(3R)‑3‑(4‑硝基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈(IV)的合成；(4)(3R)‑3‑(4‑氨基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈(V)的合成；(5)(3R)‑3‑(4‑溴‑1H‑吡唑‑1‑基)‑环戊烷基丙腈(VI)的合成，本发明的优点在于：本发明立体选择性好，成本低；本发明反应条件温和，无需高温高压，超低温等苛刻的反应。

技术领域

本发明涉及一种鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法。

背景技术

鲁索替尼(Ruxolitinib)是蛋白激酶JAK1和JAK2的小分子抑制剂，于2011年FDA批准首个治疗骨髓纤维化药物，2014年新增适应症，用于治疗真性红细胞增多症患者。2015年全球的市场销售额为10.1亿美元，2016年全球的市场销售额为14.34亿美元，因此，鲁索替尼可以说是一个重磅炸弹药物，研究该药具有重要意义。

目前，有关鲁索替尼原料药的合成已有文献报道。主要有以下几种方案：

1.专利WO2010083283通过Suzuki反应，将SM1和SM2对接，得到中间体A、再碱性条件下NH对烯基腈进行共轭加成得到中间体B，中间体B通过手性柱色谱分离得到中间体C，然后脱除SEM保护基，得到鲁索替尼。

该路线的不足之处是：通过手性柱色谱分离，成本太高，不适合工业化生产。

2.专利WO2010083283也同时报道了上述中间体B，通过拆分的手段分离，使用的拆分剂为D-(+)-二苯甲酰酒石酸。

专利WO201008328的不足之处是：拆分试剂比较不常见，价格高；另外，一次拆分ee值不高，要经过多次的拆分方可得到手性纯度高的API.因此，用拆分生产得到的API成本相当的高，没有竞争优势。

3.Organic Letters,11(9),1999-2002；2009该篇文献报道原料SM3和A在手性诱导试剂SM4的作用下，不对称加成合成关键的手性中间体E，E的ee值为89％(N上保护基SEM)。若N上保护基为POM，ee值为90％。

该路线的不足之处是：中间体的ee值还不够高，再往下做的过程中API异构体杂质较多，后续结晶不容易除掉。同时，手性诱导试剂非商业化的原料，不容易得到，得通过4步化学反应得到，因此手性诱导试剂的成本过高。

综上所述，有必要通过一定的合成方法，合成出制备鲁索替尼有效、关键性且高ee值的手性中间体，从而提高鲁索替尼的生产效率、降低鲁索替尼的生产成本，进而利于鲁索替尼的工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种立体选择性高、收率高、反应条件温和、成本低的鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法。

本发明的目的通过如下技术方案实现：一种鲁索替尼中间体(3R)-3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-环戊烷基丙腈的制备方法，它包括以下步骤：

(1)3-氧代-3-环戊基丙腈(II)的合成：环戊基甲酸甲酯(I)在强碱条件下与CH₃CN反应制得3-氧代-3-环戊基丙腈(II)；

(2)(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)的合成：用手性硼烷试剂R-CBS将步骤(1)合成所得的3-氧代-3-环戊基丙腈还原成(S)-3-环戊基-3-羟基丙腈(III)；