[发明专利]3位取代的(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮类化合物及其合成方法

说明书

本发明公开了一类3位取代的(1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮类化合物I及其合成方法，属于药物合成技术领域。式I中Y可为Z、R₁、R₂、‑(CH₂)n‑R₃，其中，Z为硼酸酯基或硼酸基，R₁为羟基、氰基或三氟甲基，R₂为吗啉基、哌啶基、甲基哌嗪基，式‑(CH₂)n‑R₃中，R₃为烯烃基、乙酸叔丁基、苯基、芳香杂环基，n为0或1。本发明的一类化合物可用于制备治疗或预防多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤的药物。

技术领域

本发明涉及化合物及合成，尤其涉及一类3位取代的(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 类化合物及其合成方法，以及该类衍生物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术

(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(结构式一)具有很好的生物活性，关于其衍生物已 进行了广泛的研究，尤其是3位取代的化合物。

3-氨基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，又称为来那度胺(商品名：瑞复美)，由美 国Celgene公司，经FDA批准于2005年12月在美国上市，最早用于治疗5号染色体长臂(5q) 缺失的骨髓增生异常综合症。随后其适应症扩充到：套细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，外周T 细胞淋巴瘤。

来那度胺是由沙利度胺分子结构改造而来，最突出的结构变化是在苯环3位引入了氨基， 构效关系发生的改变和差异使来那度胺分子在某些疾病的治疗中显示了更突出和显著的治疗 效果。

来那度胺同沙利度胺、泊马度胺结构相似，此类药物同属于Celgene研发的一类免疫调 节剂(IMiDs)。其作用机理是，来那度胺分子通过与体内的CRBN受体结合，使得CRBN的结合位点构象发生变化，阻止原先内源性物质配体不再与CRBN结合，结合新的内源性物质，新的内源性物质通过被体内的CRL4^CRBN组成的E3复合物泛素化，进而被体内的降解蛋白进行识别降解，从而使来那度胺在体内发挥了免疫调节和抗癌作用。

此类IMiDs类药物结构的稍微改变都可能会带来CRBN结合位点上构象的不同变化，影 响其与CRBN的结合，从而阻止或聚集某些内源性物质与CRBN的结合。

中国授权专利CN102822165B中，报道了一类3-芳基氧基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6- 二酮类化合物，用于肿瘤和免疫性疾病的治疗，其结构通式如下：

代表的化合物如3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二 酮：

中国专利申请CN105566290A中，提供了一类3-氨基烷基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6- 二酮类化合物，其结构通式如下：

代表的化合物如：

中国专利申请CN101578277A中，提供了一类4-氨基烷基-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6- 二酮类化合物，其结构通式如下：

代表的化合物如1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1H- 异吲哚-5-基甲基]-脲：

中国专利申请CN101291924A，提供了一类3-取代-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮类 化合物异吲哚-酰亚胺化合物及其使用方法，其结构通式如下：