[发明专利]一种去氢表雄酮中间体及去氢表雄酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甾体激素药物的制备技术领域，具体涉及一种去氢表雄酮中间体及去氢表雄酮的制备方法。

背景技术

去氢表雄酮是制造甾体激素类药物的重要原料。现有的化学合成工艺主要分为两类。

一类如中国专利公开号为CN102603839A报道的去氢表雄酮的合成方法，是以薯蓣皂素为原料经醋酸开环、铬酐氧化、消除反应得双烯醇醋酸酯，再经肟化、重排、酸水解，和碱水解得到去氢表雄酮。该路线因起始原料薯蓣皂素资源受限，反应步骤长，操作繁琐，收率低，环境污染严重，随着甾体行业的发展目前已被淘汰。

另一类，则是近几年来发展的以4-AD(即雄烯二酮)为原料的工艺路线。如中国专利公开号为CN102603841A报道的去氢表雄酮的制备方法，是以4-AD为原料经过酯化、缩酮、还原反应和水解反应合成去氢表雄酮，每步质量收率分别约为107％、105％、89％、79％；该路线成本较低，但溶剂损耗较大，得到的产物杂质多，且去氢表雄酮异构体达到7.5％，粗品质量收率80％；去除7.5％异构体的精制过程收率大约损失15％，在中国专利公开号为CN105017361A的文献中明确指出该路线总质量收率60％左右。又如中国专利公开号为CN105017361A公开的去氢表雄酮的制备方法，其存在的主要问题是合成过程中的双烯醇中间体极不稳定，催化加氢使用大量钯碳，成本高，不利于工业化生产。

因此，如何在控制生产成本的基础上提升去氢表雄酮的质量是一个需要解决的关键问题。

发明内容

本发明的目的是针对现有去氢表雄酮化学制备方法中的缺陷，提供一条收率高、操作方便、异构体少、成本低廉、可实现去氢表雄酮工业化生产的化学合成方法。

本发明提供的技术方案如下：采用式Ⅱ化合物4-AD为起始物，依次经乙酰化反应、缩酮还原反应“一锅法”和水解反应制备去氢表雄酮，合成路线为：

具体来说，本发明的技术方案如下：

本发明首先提供了一种去氢表雄酮中间体的制备方法，所述的去氢表雄酮中间体为式Ⅲ化合物，使式Ⅱ化合物和醋酐在催化剂作用下进行乙酰化反应得式Ⅲ化合物，其中所述的催化剂是无水三氯化铝和磺基水杨酸的组合或无水三氯化铝和樟脑磺酸的组合，按式Ⅱ化合物的重量计，无水三氯化铝用量为2～4％，磺基水杨酸或樟脑磺酸的用量为4～6％，

上述乙酰化反应中使用的催化剂是无水三氯化铝和磺基水杨酸组合，或无水三氯化铝和樟脑磺酸中组合。单使用磺基水杨酸，产物纯度89～90％；单使用无水三氯化铝反应底物大约有46％反应不完全，将无水三氯化铝和磺基水杨酸组合或无水三氯化铝和樟脑磺酸组合使用，可以有效解决存在的问题。

上述乙酰化反应中的醋酐既为反应物又为溶剂，作为优选，在本发明乙酰化反应体系中醋酐与4-AD的体积质量比为3V～5V：1W。本发明的乙酰化反应体系相比现有技术(CN102603841A)的醋酐/对甲苯磺酸体系，醋酐的用量由15～45V降至3～5V，大大降低了废水中COD，降低了环保成本。

作为优选，在本发明上述的乙酰化反应中主要反应参数包括：惰性气体保护下，反应温度为20～30℃。

按照本发明的乙酰化反应体系制备式III化合物，起始物料4-AD反应完全，乙酰化中间体化合物—式Ⅲ化合物的HPLC纯度由96～97％提升至99％以上。

表1乙酰化反应现有技术PTS/醋酐乙酰化体系与本发明无水三氯化铝和磺基水杨酸/醋酐或无水三氯化铝和樟脑磺酸/醋酐体系具体对比如下：

其次，本发明还提供了一种去氢表雄酮的制备方法，包括如下步骤：

(1)乙酰化反应制备式III化合物

将式Ⅱ化合物(4-AD)加入醋酐中，惰气保护下控制温度在20～30℃下搅拌，加入第一催化剂，反应完成后加入冰水，产物析出，过滤、水洗至中性，烘干得式Ⅲ化合物，其中：所述第一催化剂为无水三氯化铝和磺基水杨酸组合或无水三氯化铝和樟脑磺酸组合，所述的无水三氯化铝用量是式Ⅱ化合物重量的2～4％，所述的磺基水杨酸或樟脑磺酸的用量是式Ⅱ化合物重量的4～6％，

(2)缩酮、还原“一锅法”反应制备式V化合物

将式Ⅲ化合物加入二氯甲烷中，惰气保护下，加入乙二醇、原甲酸三乙酯以及第二催化剂三氟化硼乙醚，TLC检测反应完成后，加入三乙胺淬灭反应，得式Ⅳ化合物的二氯甲烷溶液待用；