[发明专利]一种含哒嗪酮结构的L-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种含哒嗪酮结构的L‑苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用，该制备方法用1,3‑偶极环加成方法在L‑苯丙氨酸取代去甲斑蝥素结构中C₅和C₆位引入吡唑环，再与含哒嗪酮结构的色酮醛腙反应导入哒嗪酮结构，制备得到的衍生物具有多种生物活性，用于潜在药物的开发研究。

技术领域

本发明属于医药技术领域，是涉及含哒嗪酮结构的吡唑类L-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备与应用。

背景技术

1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。近几年来，由于哒嗪酮类化合物因其特有的生理活性而成为药物学界研究的热点，有很强的抑制癌细胞扩散、抗菌、抗病毒、降血脂以及良好的降血糖、促进代谢等作用。所以，无论是从药理学还是从合成角度考虑,这类杂环化合物都有很高的合成价值。

L-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素，化学结构式如下：R＝(S)-CH₂Ph。

吡唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。为了更好地研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响，我们通过偶极环加成反应合成了含有哒嗪酮结构的吡唑类L-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物。

发明内容

本发明的目的在于，在L-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素引入五元吡唑环的基础上导入哒嗪酮的结构，产生了新的衍生物，并提供了该衍生物的制备方法和应用。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种含哒嗪酮结构的L-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

步骤1、去甲去氢斑蝥素的合成：将顺丁烯二酸酐在室温条件下溶于乙醚中，滴入呋喃，室温搅拌24～48小时，呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素1；

步骤2、L-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素的合成：将上述步骤1得到的去甲去氢斑蝥素1和L-苯丙氨酸2溶于DMF溶剂中，搅拌回流反应12小时，冷却至室温后进行纯化处理，得到L-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素3；

步骤3、导入哒嗪酮结构：将L-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素3与含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4溶于乙醇中，再加入氯胺T，回流5小时，TLC检测反应完成后，纯化处理得到产物5；

上述制备方法中涉及的反应式如下：

步骤1

步骤2

步骤3

进一步地，所述的含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4，是由3位有甲醛基取代的6-溴代色酮与6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼脱水反应生成的腙。

进一步地，所述的含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4的制备方法如下：将6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼加热溶解于乙醇中，缓慢滴加3位有甲醛基取代的6-溴代色酮的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1小时，滴加盐酸，有淡黄色沉淀出现；继续沸水浴回流搅拌5小时，加入蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物；用无水乙醚冲洗数次，乙醇重结晶并真空干燥，得到含哒嗪酮结构的色酮醛腙化合物4。

进一步地，所述步骤2的纯化处理具体为：在冷却后的粗产物中加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵溶液洗涤数次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后的有机相减压蒸馏旋干，用乙酸乙酯重结晶得白色固体产物，即为纯化后的L-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素3。

进一步地，所述步骤3的纯化处理具体为：将反应完成后得到的沉淀经减压过滤，过滤后的沉淀再用甲醇重结晶，真空干燥后得到产物5。

所述的含哒嗪酮结构的L-苯丙氨酸取代去甲斑蝥素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。