[发明专利]一种高血脂治疗药依折麦布的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种高血脂治疗药依折麦布的制备方法。

背景技术

依折麦布(Ezetimibe)，又称依替米贝、依泽替米贝或依泽替麦，化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-{(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基}-4-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，CAS号：163222-33-1，性状：白色或类白色结晶状粉末，熔点：164℃～166℃，分子式：C24H21F2NO3，分子量：409.43，溶解性：易溶于乙醇、异丙醇，丙酮，甲醇、乙酸乙酯等，难溶于水、石油醚、乙醚等。

依折麦布由默克和先灵葆雅公司共同开发的新型胆固醇拮抗剂，是一种新型降血脂药。2002年在德国首次上市，同期在美国上市，是第一个得到FDA批准上市的具有选择性胆固醇吸收抑制作用的新型降血脂药物，目前已经在90多个国家和地区得到了广泛的应用，商品名：Ezetrol、益适纯、Zetia。具有毒副作用小、疗效显著等优点，市场前景广阔。

Ezetimibe局部作用于小肠上皮细胞，选择性地抑制肠道胆固醇及相关谷甾醇的吸收，使到达肝脏的胆固醇减少，降低肝脏中胆固醇贮量并增加胆固醇血浆清除率。Ezetimibe主要对外源性胆固醇有作用，而对内源性胆固醇则无抑制作用。由Ezetimibe和Merck公司的辛伐他汀两种药物组成复方药"Vytorin"于2004年8月正式通过FDA的批准。"Vytorin"两种单一对应体都能降低血清胆固醇，不同的是辛伐他汀抑制体内调控胆固醇生物合成的酶，而Ezetimibe则抑制来源于食物的肠内胆固醇吸收，两者合用则通过体内体外两种途径有效降低胆固醇。Ezetimibe与他汀类联合应用是单独使用他汀类药物将胆固醇作用的8倍。我国对降脂类药物的需求份额越来越大，特别是深受广大患者和医师的喜爱的新型药物依折麦布，因此，开发一条经济、环境友好，能够大规模生产的依折麦布的合成工艺路线具有十分重要的现实意义。

因此，在参考已有合成路线的基础上，研究一条工艺条件温和良好、生产效率高、投入成本低廉、操作简单易行、易于工业生产的合成路线就非常必要，为依折麦布在国内的开发市场添加重要的资料与技术准备，使其将来在国内能够低价生产，广泛应用。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种高血脂治疗药依折麦布的制备方法。

一种高血脂治疗药依折麦布的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以化合物2为原料，经过经羰基保护、环化反应、羰基还原、脱保护后制备得依折麦布。

反应方程式如下：

进一步地，所述保护步骤为，将化合物2与1-1.1eq乙二醇在正己烷中反应后得到化合物3。

进一步地，所述环化步骤为，将化合物3与化合物4在BSA和TBAF条件下环合得到化合物5。

进一步地，所述化合物3、化合物4、BSA与TBAF当量比为1-1.2:1-1.2:2:0.06。BSA为N,O-双三甲基硅基乙酰胺的简写。

进一步地，所述羰基还原步骤为，在二氯甲烷溶剂中，反应温度为-5℃至0℃，加入0.10-0.15eq(R)-MeCBS和1.0-1.5eq BH₃-S(CH₃)₂对化合物5进行不对称还原，得到化合物6。

进一步地，所述脱保护步骤为，将化合物6中加入吡啶对甲苯磺酸盐脱THP保护，得到产物1。

进一步地，所述产物1经过异丙醇：水＝1.0-1.7：1(体积比)重结晶得到纯度99.5％以上纯品1。

进一步地，所述化合物4合成，将对氟苯胺与等当量的THP保护的对羟基苯甲醛在甲苯中回流分水后得到或者室温下加入4A分子筛脱水后得到化合物4。

发明的有益效果：

1、相比现有文献报道的方法，环合步骤避免了污染性钛试剂的使用，采用THP保护羟基，脱除容易，整体工艺更加绿色环保。

2、粗产物1经过异丙醇：水重结晶后，可以得到纯度99.5％以上的产品。

3、本发明合成步骤少，工艺稳定性更高，更适合大规模化生产。

具体实施方式

实施例1