[发明专利]一种(R)-(1-氨基-3-甲基)丁基-1-硼酸蒎烷二醇酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑1‑氨基‑3‑甲基丁基‑1‑硼酸蒎烷二醇酯(式I)的合成方法，该合成方法以(R)‑1‑氨基‑3‑甲基丁烷‑1‑硼酸频那醇酯盐酸盐为原料，经氨基保护、硼酯交换及脱保护得到目标产物。本发明的方法具有反应步骤少、反应条件温和、所用试剂价格低廉、产品纯度高等优点，利于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种制备抗肿瘤药物硼替佐米和Ixazomib中间体的新方法，具体涉及(R)-(1-氨基-3-甲基)丁基-1-硼酸蒎烷二醇酯(式I)的合成方法。

背景技术

硼替佐米(Bortezomib，商品名：万珂)是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物。研究表明，硼替佐米作为第一个蛋白酶体抑制剂，可诱导多种肿瘤细胞株和癌变细胞凋亡，除治疗多发性骨髓瘤外，还可用于套细胞淋巴瘤的治疗。同时在其它类型浆细胞疾病、急性髓系白血病及某些实体瘤的治疗上，硼替佐米也有着较好的疗效。Ixazomib作为硼替佐米的类似药，由日本武田制药公司开发并于2015年上市，显示着极好的应用前景。硼替佐米和Ixazomib的结构式如下：

它们都有着相同的重要结构单元(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸，目前，合成该手性α-氨基硼酸酯类化合物的方法有两种：

第一种是以Matteson重排反应为核心的4步反应合成(R)-1-氨基-3-甲基丁基-1-硼酸蒎烷二醇酯。专利WO 2005097809，CN 20058001764.5，CN201310460019.X，WO2009004350及WO 2009036281均进行了报道。该路线以异丁酰氯1为原料，经还原、溴代得化合物2(1-溴-2-甲基丙烷)，化合物2与镁粉反应成格氏试剂后与硼酸三甲酯发生取代反应，再经水解生成异丁基硼酸3；化合物3与手性配体(1S，2S，3R，5s).(+).2，3.蒎烷二醇(4)反应生成异丁基硼酸酯5，然后在LDA作用及无水二氯化锌催化下，发生Matteson重排反应，立体选择性生成手性氯代硼酸酯6，接着与氨基锂试剂发生亲核取代，最后在三氟乙酸条件下脱去TMS，即可得(R)-1-氨基-3-甲基丁基-1-硼酸蒎烷二醇酯(中间体8)。但该方法存在严重不足：需要用到活泼金属锂试剂(LDA、LHMDS)，价格昂贵，活性高；有两步反应需在超低温度(-78℃)下进行；所得产品的手性ee值不高，只有80％左右，利用该产品按照现有技术直接进行硼替佐米的合成，并经过拆分、纯化，ee值也只有95％左右，难于达到药品标准的要求；总之，该方法条件苛刻，成本较高，且生产的产品不符合标准的要求，不利于工业化生产。

第二种是以金属催化的硼酯加成反应为核心的3步反应制备(R)-1-氨基-3-甲基丁基-1-硼酸频哪醇酯。专利CN 201010145281.1，CN 201210147057.5，CN 201210161428.5及文献J.Am.Chem.Soc.,2008,130,6910-6911均进行了报道。该路线以异戊醛为原料，先与手性氨基试剂(如R-α-甲基苄胺、R-叔丁基亚磺酰胺等)在干燥剂的条件下生成亚胺，再在活性铜催化剂下与联硼酸频哪醇酯发生硼酯加成反应，最后在酸性条件下脱去氨基保护基即可得(R)-1-氨基-3-甲基丁基-1-硼酸频哪醇酯。除了第二步加成反应需要用到活性铜催化剂，不易制备且需无水无氧外，该方法条件温和，反应步骤短，产率较高。

但是，该路线的文献并未报道该反应的立体选择性。一般来说，以空间位阻控制绝对构型的反应，不同结构的底物反应性能差别很大。该路线底物位阻较小，而且反应没有加入手性催化剂；因此该路线的立体选择性不太好。除了少数制药公司使用该化合物作为制备硼替佐米和Ixazomib的中间体外，大部分国内外制药公司均以原研路线中使用的(R)-1-氨基-3-甲基丁基-1-硼酸蒎烷二醇酯为中间体，因此，找到一种条件温和、对生产设备无特殊要求、生产成本低的方法来制备(R)-1-氨基-3-甲基丁基-1-硼酸蒎烷二醇酯，十分必要。

发明内容