[发明专利]一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法，所述的方法包括如下步骤：将pH调节剂、缓冲剂、支撑剂溶于注射用水中；将替莫唑胺与注射用水或不超过30％的步骤1)的溶液混合；将步骤2)中所得的混合液与步骤1)中的溶液混合；将步骤3)所得的溶液过滤，冻干。本发明的制备方法与现有技术相比，显著缩短替莫唑胺与注射用水的接触时间，提高溶解速率，从而降低因替莫唑胺的水溶液不稳定产生的杂质含量。

技术领域

本申请属于医药发明领域，具体涉及一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法。

背景技术

替莫唑胺(temozolomide)，化学名称3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-四嗪-8-甲酰胺。用于治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤，于1999年8月11日获得FDA批准在美国上市。替莫唑胺在水中溶解能力差，其溶解度约为3.1mg/ml，且在pH<5下稳定，在中性或pH>7条件下替莫唑胺迅速降解为活性代谢物。由于替莫唑胺在水中不稳定，易分解，导致制备成注射液不能保证长期的稳定性。

中国发明CN1635871A公开一种替莫唑胺的冻干粉针剂，其为了增加替莫唑胺的溶解性能，在冻干制剂中加入增溶剂，如脲、L-组氨酸、L-苏氨酸等氨基酸。CN102342931A中制备的冻干粉针剂中，加入稳定剂，如L-丙氨酸、L-甘氨酸等。以上制备的冻干粉针剂都需要加入増溶剂或稳定剂用以提高替莫唑胺的溶解性或稳定性。然而加入増溶剂或稳定剂可能导致安全性问题和增加毒副作用。

中国发明专利CN1923197A公开一种注射用替莫唑胺冻干粉针剂，无需加入增溶剂或稳定剂，而是先把冻干支撑剂溶解在注射用溶剂中，再加入替莫唑胺，并通过加热或超声的方法提高替莫唑胺的溶解速率，以减少替莫唑胺与支撑剂在水溶液的接触时间。

由于替莫唑胺在水溶液中易分解，当采用发明专利CN1923197A公开的方法时，加热或超声尽管对提高替莫唑胺溶解速率有益，但将导致替莫唑胺的分解杂质含量明显增加。因此迫切需要寻找一种既不需要加入增溶剂或稳定剂，而又能够降低替莫唑胺冻干粉针剂杂质含量的方法。

发明内容

为解决现有替莫唑胺冻干粉针剂存在的问题，本发明提供一种在不加入增溶剂或稳定剂的条件下，能降低替莫唑胺分解，提高替莫唑胺冻干粉针剂质量的有效方法。

一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法，所述的方法包括如下步骤：

1)将pH调节剂、缓冲剂、支撑剂溶于注射用水中；

2)将替莫唑胺与注射用水或不超过30％的步骤1)的溶液混合；

3)将步骤2)中所得的混合液与步骤1)中的溶液混合；

4)将步骤3)所得的溶液过滤，冻干。

优选地，步骤2)中采用高剪切分散混合；所述的高剪切分散的温度不高于35℃，优选地，不超过30℃。所述的高剪切分散的时间不超过10分钟，优选地，不超过8分钟，更优选地，不超过5分钟。经过高剪切分散的混悬液可显著缩短替莫唑胺在步骤(1)溶液中的溶解时间，并减少替莫唑胺降解杂质。

其中，所述支撑剂任选自甘露醇、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖，优选地为甘露醇；所述缓冲剂任选自枸橼酸钠、乙酸钠、磷酸钠或其任意组合；所述pH调节剂任选自盐酸、枸橼酸、乙酸、酒石酸、草酸、苹果酸、马来酸、富马酸、抗坏血酸或其任意组合。

优选地，步骤(2)替莫唑胺与注射用水混合，替莫唑胺与注射用水的质量体积比为0.02-2:100，优选体积比为0.1-1:100。另外，可将pH调节剂、缓冲剂、支撑剂溶于注射用水后，取部分该溶液与替莫唑胺混合，即将替莫唑胺与不超过25％的步骤(1)的溶液混合；更优选不超过20％的步骤(1)的溶液混合。