[发明专利]一种磁感应热疗栓塞微球的制备方法

说明书

本发明公开一种磁感应热疗栓塞微球的制备方法。以具有低转化温度以及可生物降解的高分子聚合物和超顺磁Fe₃O₄纳米颗粒溶于二氯甲烷作为油相，表面活性剂为司盘80，溶有聚乙烯醇(PVA)的水溶液作为内水相，在低温和高剪切条件下将水相逐滴加入到油相以形成初乳；将上述初乳在低温条件下置于膜乳化仪进行膜乳化。过膜后在外水相PVA的连续相中形成复乳，并进行低温固化得到符合临床尺寸需求的磁感应热疗栓塞微球。所得微球尺寸在100‑1000μm范围内任意可调，可实现在影像学引导下的兔子原位肝癌模型栓塞热疗，在原位肿瘤的介入热疗领域有潜在的应用。

技术领域

本发明属于生物与医学微纳米材料及技术领域，具体涉及一种磁感应热疗栓塞微球的制备方法及应用。

背景技术

超顺磁性的Fe₃O₄因具有较高的饱和磁化强度以及良好的生物相容性，使得它们在临床诊治尤其是与癌症相关的领域被寄予厚望。在肿瘤的治疗方面，磁感应热疗因具有微创、靶向效应等优点已成为恶性肿瘤治疗的研究热点。研究表明，与主流的热疗方法如微波热疗、射频热疗、激光消融、微波热疗等相比，磁感应热疗在癌症治疗中具有更好的靶向性、组织穿透深度和更好的热效率，从而降低了对周围组织的损害，有望大幅度延长患者的生存时间并提高其生活质量。需要注意的是，目前的磁热疗主要通过瘤内注射及静脉注射这两种方式进行磁介质输送。尽管利用上述两种注射方式展开的热疗研究已取得不俗成绩，但在治疗过程中所面临的如磁介质毒性、输送过程及治疗后的磁介质泄露、瘤体累积率、磁介质代谢等问题使得热疗的应用范围及适用症受到极大限制。因此，如何解决上述困扰从而真正实现安全高效的靶向热疗就显得尤为重要。

肝细胞癌(HCC)是全世界最常见的恶性肿瘤之一。目前，HCC的发病年龄已呈现年轻化趋势，加上临床治疗并没有取得突破性进展，使得HCC的治疗成为了医学界极需解决的难题。目前临床上的肝癌治疗主要通过手术切除、化学药物治疗、放射药物治疗以及微波(射频)消融的方式进行。其中80-90％的患体不适合进行手术切除，放、化疗因无法避免的毒副作用而受到限制，FDA批准的唯一肝癌小分子靶向药物的价格昂贵(4000USD/盒)，常规物理消融因不具备靶向性而常出现无法有效清除病灶或过烧伤害正常组织的情况。因此，发展新的技术实现更安全有效的HCC治疗意义重大。作为非开腹手术治疗肝癌的首选，利用经导管动脉介入栓塞(TAE)进行HCC治疗的方式已得到肯定和广泛应用。因为绝大部分正常肝组织由门静脉分支进行供养，而肝肿瘤则是通过肝动脉分支进行血液供应。相对于其他器官而言，肝脏因同时拥有2套血供系统给抗癌治疗增加了不少难度。因此，借助TAE则可实现有效阻断喂养肿瘤的肝动脉分支，同时不影响其它正常肝组织供血。考虑到目前临床的栓塞治疗HCC仍然以栓塞化疗以及栓塞放疗为主，且所使用的栓塞微球皆为不可生物降解。如载化疗药物微球DC以及载放射性粒子的钇-90玻璃微球等，它们不仅价格昂贵(6000USD/单位)，且治疗均同样无法避免毒副作用而受到限制。而将TAE与磁热疗有机结合的靶向磁感应热疗栓塞特别适合原位瘤的治疗，正有望成为继栓塞化疗及栓塞放疗外的第三种介入疗法。

目前，碘油与磁流体混合的方式作为主流的栓塞热疗协同虽有效解决了瘤内注射或静脉注射磁流体带来的诸多问题，但是，碘油较容易代谢而导致栓塞热疗效果大幅下降。将磁流体与兼具生物相容性且可降解的高分子聚合物结合，制备成磁感应热疗栓塞微球则被认为是很好的解决方案，与单纯注射磁流体的方式相比更具安全、高效的优点。通过调谐微球的尺寸及降解特性可实现长效栓塞的效果，栓塞后经交变磁场热疗能使富集磁微球的瘤区迅速升温，进一步达到协同治疗目的，这对HCC的治疗具有实际应用价值。

发明内容